来氟米特挽救性治疗难治性狼疮肾炎的临床疗效

张 昊, 刘兴林, 施威振, 李 明

(1.潍坊医学院, 山东 潍坊, 261042; 2.山东省潍坊市人民医院 风湿免疫科, 山东 潍坊, 261000)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以自身抗体形成和免疫复合物沉积为特征的弥漫性结缔组织病，狼疮肾炎(LN)为最常见的临床表型。随着免疫抑制剂的应用，LN临床缓解率和远期存活率均得到了极大提高，传统的环磷酰胺(CTX)疗法的改进和近年来出现的吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司(TAC)以及多靶点疗法等可使LN诱导治疗的缓解率达到52.1%～83.5%[1-3], 但仍然有一部分患者对这些治疗不敏感或者不耐受, 12.9%～25.0%的患者治疗缓解后复发[4-5], 此外临床一部分患者由于经济原因无法长期维持上述治疗或者不能更换更昂贵的新方案。来氟米特作为新型免疫抑制剂，药理机制多元，临床上已成为LN初治药物的选择之一[6], 但对难治性LN的疗效尚不确切，国内有关临床研究尚少。本研究应用来氟米特挽救性治疗难治性LN, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月—2020年1月山东省潍坊市人民医院诊断的难治性LN患者27例为研究对象。入选患者的诊断均符合2012年美国风湿病协会修订的SLE分类标准[7], 既往接受过至少1次规范治疗，即标准糖皮质激素联合至少1种免疫抑制剂的治疗方案≥6个月未获得缓解，目前激素量已降至维持剂量(10～15 mg/d), 且24 h尿蛋白定量>0.5 g。排除标准: ① 6个月内接受过1个疗程甲泼尼龙冲击治疗，或生物制剂、丙种球蛋白、血浆置换治疗的患者; ② 患者合并肾脏损害以外的其他器官损害，如神经系统损害、血管炎及肌炎; ③ 肝功能及肾功能异常者; ④ 妊娠期或哺乳期患者; ⑤ 患者合并其他重要器官损害，如心脏疾病、肺脏疾病、恶性肿瘤或伴有感染。本研究通过山东省潍坊市人民医院伦理委员会批准(批准文号2021-005), 受试对象知情同意。

1.2 方法

全部患者均继续服用泼尼松原剂量(10～15 mg/d), 停用既往应用的免疫抑制剂，加用来氟米特(苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20000550), 1次/d, 晚饭后服用，剂量为 30 mg(体质量≥60 kg)或20 mg(体质量<60 kg)。联合用药: 贝那普利(10 mg, 2次/d), 硫酸羟氯喹(0.20 g, 1次/d), 骨化三醇(0.25 μg, 1次/d)。

1.3 观察指标

收集患者基线期以及药物治疗后第4、8、12、24周时的有关临床症状和实验室指标[包括血常规、尿常规、血脂、血糖、血肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白定量、肝功能、抗dsDNA抗体滴度、红细胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G、血清补体 C3、C4等]水平，并进行系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分，记录药物不良反应发生情况。

病情缓解: ① 完全缓解，即24 h尿蛋白定量≤0.4 g, 无活动性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L, 血肌酐值正常; ② 部分缓解(PR), 即24 h尿蛋白定量<3.5 g且尿蛋白定量下降超过基础值的50%, 血清白蛋白≥30 g/L, 血清肌酐(SCr)正常或上升不超过基础值的25%; ③ 治疗无效，即未达到完全缓解或部分缓解[3]。24周后对患者进行临床疗效评价，主要随访终点事件为临床缓解率(完全缓解率+部分缓解率)，次要随访终点事件为SLEDAI评分、血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量、抗dsDNA抗体水平以及补体C3、C4水平的变化，药物不良事件的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 患者基线情况

最终22例(81.48%)患者完成了本研究, 5例患者提前终止研究，包括4例发生不良事件(其中3例因肝功异常停药, 1例因脱发停药)和1例失访。患者基线年龄为18～54岁，平均(38.25±9.02)岁，其中男3例(11.11%), 女24例(88.89%), SLE病程为3.5～13年，平均(6.41±2.72)年。患者入组前免疫抑制剂应用方案包括6例激素联合环磷酰胺治疗无效后改为吗替麦考酚酯, 5例激素联合环磷酰胺治疗无效后改为吗替麦考酚酯加他克莫司, 5例激素联合环磷酰胺治疗无效后改为环孢素, 11例激素联合吗替麦考酚酯、他克莫司治疗无效，每个方案应用周期至少为6个月(见表1)。其余靶器官损害包括3例关节炎, 4例面部皮疹，7例白细胞减少(3.5～4.0)×109/L, 5例血小板减少(50～100)×109/L, 10例无肾脏外器官损害。

表1 患者入组前免疫抑制剂应用情况

2.2 疗效评估

治疗24周后, 6例(22.22%)患者达到完全缓解, 11 例(40.74%)患者达到部分缓解，无效5例(18.52%), 临床缓解率为62.96%。与治疗前比较，患者SLEDAI评分由5(4, 8)分下降至4(0, 4)分，差异有统计学意义(Z=3.54,P<0.01), 见图1。治疗24周后，患者24 h尿蛋白定量及血清白蛋白指标改善, 24 h尿蛋白定量由治疗前的(4.36±0.82)g下降至治疗后的(2.07±0.46)g, 血清白蛋白由(26.20±2.30)g/L上升至(37.31±5.84)g/L, 差异均有统计学意义(t=6.03,P<0.01;t=7.39,P<0.01), 见图2。采用来氟米特治疗后，血清自身抗体、补体C3和补体C4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗前后比较, **P<0.01。

A: 24 h尿蛋白定量变化; B: 血清白蛋白水平变化。

2.3 不良事件发生情况

本研究27例患者中共发生了30例次不良事件，其中5例出现胃肠道症状6例次，包括5例次恶心、胃纳差, 1例次腹痛、腹泻; 3例出现感染4例次，包括2例次上呼吸道感染, 2例次尿路感染; 3例出现脱发4例次; 1例出现瘙痒1例次; 2例出现高血压2例次, 5例出现肝酶升高9例次; 4例出现外周白细胞减少4例次。以上均为1～2级不良事件[8], 大多数为一过性，停药或对症处理后缓解。

3 讨 论

LN是SLE严重的器官合并症之一，具有治愈困难、反复发作等特点，女性患者较男性多见。相关研究[9]显示，男女比例约为1∶13, 但不同性别的肾脏受累率却相同。中国SLE患者起病时就已存在肾脏损害者占比大于25%, 90%的患者发病过程中会出现肾脏受累的组织学病理表现，终末期肾病的发生率约为4.3%, 至今仍是SLE患者的3大主要死因之一，因此LN的诊治是SLE系统治疗的关键[10-11]。

随着对LN发病机制认识的深入及免疫抑制剂治疗方法的改进，其治疗效果及患者预后得到了很大改善，但LN仍是SLE患者不良预后的重要因素之一。目前，临床上常采用激素联合免疫抑制剂进行治疗，经典的CTX治疗容易发生一系列不良反应。目前难治性LN的定义并未达成一致，多数学者认为，传统免疫抑制剂及维持治疗反应不佳，或肾脏复发伴免疫学指标持续阳性即称为难治性LN。新型免疫抑制剂MMF和TAC的临床应用显著改善了LN的疗效及预后，但缓解率并未显著优于CTX, 价格较为昂贵也限制了其在临床上的广泛长期应用。靶向生物制剂近年来显示了良好的优越性，但临床应用经验尚少且价格昂贵，导致仅有小部分患者受益。因此，寻求疗效可靠且廉价便捷的治疗药物仍然是目前探索的方向。

来氟米特是一种人工合成的异恶唑类化合物，能抑制非免疫细胞、B细胞及T细胞活化，具有免疫调节和抗炎性反应作用。一方面，其主要通过抑制DNA合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳清酸脱氢酶活性影响嘧啶合成阻碍免疫细胞的增殖，达到降低免疫细胞数量、减少免疫反应的目的; 另一方面，来氟米特对核苷酸代谢、蛋白酪氨酸激酶活性也有一定的抑制作用，同时可减少外周血单核细胞的跨内皮游走，从而阻碍单核细胞在炎性反应部位的聚集，起到抑制免疫反应发展的作用[12-13]。来氟米特是治疗SLE及LN的可靠药物。国内一项多中心、随机对照研究[14]结果显示，口服低剂量来氟米特24周可有效治疗Ⅲ型、Ⅳ型LN, 且安全性和耐受性良好。陈宇航等[15]和戚超君等[16]在针对中国增殖型LN患者的多中心研究中均发现，来氟米特可有效降低LN患者的SLEDAI评分、尿蛋白及血肌酐水平，并使血清白蛋白、补体水平上升; 与采用CTX治疗的LN患者有相似的疗效及安全性，说明来氟米特治疗初治LN疗效确切，但对于难治性LN, 尤其是对其他多种免疫抑制剂反应欠佳的LN患者临床治疗益处尚缺少文献支持。

本研究入选的患者均经历了6个月以上规范的糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，药物包括常用的CTX、CYA、MMF及TAC, 病程较长，急性炎症状态及肾外系统损伤不明显，主要临床问题为持续不缓解的蛋白尿。本研究结果显示，来氟米特(20 mg/d或30 mg/d)口服治疗24周后，17例患者获得缓解，SLEDAI评分较治疗前下降，尿蛋白减少，血清白蛋白升高，充分说明来氟米特治疗难治性LN的有效性。在传统及经典免疫抑制剂治疗无效的情况下，来氟米特仍然能取得一定的缓解率，可能得益于来氟米特的多重作用机制。来氟米特在肝和肠壁的细胞质和微粒体中迅速吸收并转化为A771726[17]的活性形式，除经典的抑制免疫细胞作用外, A771726能够可逆地抑制二氢乳清酸脱氢酶, T细胞无法产生足够大的嘧啶前体细胞池进行复制，从而有效地限制了T细胞在生长因子和细胞因子刺激下的克隆扩增，其能够将细胞周期阻滞在G1期，从而影响DNA和RNA的合成[18]。此外, A771726能够抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是细胞形成和分裂过程中信号转导的关键酶，可抑制促炎细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素17(IL-17), 其在SLE的发展中起着重要作用[19]。来氟米特具有类似于多靶点、多通路的多重作用特点，与传统的主要作用于T淋巴细胞及B淋巴细胞的免疫抑制剂比较，理论上其抗炎作用更广泛。

本研究显示，来氟米特治疗LN的最常见不良反应为胃肠道症状、脱发、外周血白细胞减少及肝酶升高，这些不良反应大多症状较轻，患者均可耐受，与其他文献[14-16]结论相似。

本研究仍存在一定的不足之处，缺乏对照研究，并且观察的患者例数较少，仍需要更大样本量的前瞻性临床研究进一步验证来氟米特治疗难治性LN的疗效。此外，仍需延长随访时间进一步评估和明确来氟米特对难治性LN的长期疗效。

综上所述，来氟米特能有效挽救性治疗一部分难治性LN，不良事件程度较轻，且价格低廉，患者依从性好。