辅助生殖技术治疗后宫内外复合妊娠的诊治及妊娠结局分析

李宏睿，杨杰，马晓玲，3，赵丽辉，3，石馨，3，贾学玲，3，杨媛，3*

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.甘肃省妇幼保健院，兰州 730000；3.兰州大学第一医院生殖医学中心，兰州 730000)

宫内外复合妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是一种罕见的病理性妊娠疾病，指宫内妊娠和异位妊娠同时并存。HP的自然发病率仅为1/30 000[1]。然而，随着辅助生殖技术(ART)的迅速发展，其发病率上升至1.5/1 000～1/100[2]。ART治疗后的HP患者大多数希望在保留宫内妊娠囊的同时去除异位妊娠病变[3]。因此，HP的早期诊断和治疗对于患者的预后尤为重要。研究发现，连续监测血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)的有效性受到限制，易造成漏诊或延迟诊断，从而增加患者不良妊娠结局的风险[4]。因此，有效及时的诊断显得尤为重要。然而近年来国内外关于ART术后HP的诊治现状及妊娠结局鲜有报道。本文通过回顾性分析ART术后HP患者的临床资料，总结该类患者的临床特征、诊疗方式及时机，以期对临床诊疗提供参考。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2011年1月至2021年8月于兰州大学第一医院生殖医学中心接受ART治疗后发生HP的患者的临床资料。所有患者术前阴道超声均提示宫内妊娠及附件区包块，术后均经病理证实。

本研究共纳入35例患者。

二、结局随访

所有患者均于移植后14 d检测血HCG以确诊是否为HCG阳性(血HCG>10 U/L)。HCG阳性患者于移植后不迟于28 d行首次阴道超声(TVS)检查，记录胎儿胚芽及心管搏动以确定临床妊娠情况。明确临床妊娠后1～2周常规进行重复阴道超声检查并记录，以排除异位妊娠，告知患者出现腹痛、阴道出血、腹泻、肛门坠胀感等症状时随时来院就诊。

三、资料收集

收集纳入35例患者的临床资料，包括年龄、不孕年限、不孕类型、既往输卵管病史、不良孕产史、助孕方式、移植胚胎类型及数目、超声下异位妊娠部位、治疗方式及妊娠结局等。

四、统计学分析

结 果

一、一般资料

本研究ART治疗后发生临床妊娠的周期中冻融胚胎移植周期共13 196例，发生HP 18例(1.4‰)，鲜胚移植周期共10 399例，发生HP 17例(1.6‰)。

35例HP患者年龄23～48岁，平均(32.86±4.50)岁；体质量指数(BMI)18.07～27.43 kg/m2，平均(22.47±2.33)kg/m2。孕次0～5次，1(0，2)次；不孕年限0.5～12年，平均(3.99±3.08)年；不孕类型：原发不孕14例(40.00%)，继发不孕21例(60.00%)。

输卵管功能障碍(包括输卵管梗阻、积水、伞端粘连及通而不畅)32例(91.42%)，其中既往行盆腔粘连松解术+输卵管插管通液术3例、卵巢囊肿剥除术1例、输卵管巧克力囊肿剥除术1例、输卵管结扎术1例、异位妊娠行开窗取胚术2例、异位妊娠行输卵管切除术5例、右侧异位妊娠行输卵管切除术+左侧异位妊娠行开窗取胚术1例，18例无盆腔手术史；梗阻性无精子症导致不孕3例(8.58%)。

不良孕产史(胚胎停育、流产、引产、异位妊娠)20例(57.14%)；异位妊娠史8例(22.86%)，其中1次异位妊娠7例(20.00%)，2次异位妊娠1例(2.86%)。受孕方式：新鲜周期中IVF助孕12例(34.29%)，ICSI助孕5例(14.29%)；冻融周期中IVF助孕13例(37.14%)，ICSI助孕5例(14.29%)；移植卵裂胚2枚者20例(57.14%)，移植卵裂胚3枚者9例(25.71%)，移植囊胚2枚者3例(8.58%)，移植囊胚3枚者3例(8.58%)。移植日患者内膜厚度5.5～13.0 mm，平均(10.09±1.96)mm；移植管距宫底深度11.0～21.0 mm，平均(14.91±1.63)mm(表1)。

表1 患者一般资料

二、患者临床特征

35例HP患者中7例(20.00%)无明显症状，9例(25.71%)表现阴道流血，10例(28.57%)出现下腹痛或腹胀，8例(22.86%)出现阴道流血伴下腹痛或腹胀，1例(2.86%)出血伴休克。移植后14 d尿HCG阳性，血HCG平均水平(881.62±725.08)U/L。

35例患者均经阴道超声(TVS)检查提示宫内妊娠合并一侧附件区或宫角混合性回声，异位妊娠可能性大。23例(65.71%)患者于首次接受经阴道超声检查时被怀疑HP，诊断HP时间为胚胎移植术后19～32 d，平均(29.73±7.84)d，宫内活产13例(56.52%)；23例患者中有临床症状者17例(73.91%)，其中7例(30.43%)患者最早因出现临床症状而就诊，诊断HP时间为胚胎移植术后19～26 d，平均(22.57±2.38)d；6例(26.01%)患者于约定首次经阴道超声检查时间就诊，诊断HP时间为胚胎移植术后22～32 d，平均(28.17±3.48)d。另外12例(34.29%)患者为非首次经阴道超声检查确诊，诊断HP时间为胚胎移植术后21～53 d，平均(31.15±8.69)d，宫内活产6例(50.00%)；12例患者中有临床症状者11例(91.67%)。

35例患者异位妊娠孕囊超声位置中，30例(85.71%)位于附件区，5例(14.29%)位于宫角；35例异位妊娠孕囊超声征象中，13例(37.14%)表现为附件区或宫角包块，13例(37.14%)表现为孕囊或胚芽，9例(25.71%)可见胎心及心管搏动(表2)。

表2 患者临床特征

三、术中所见和宫内妊娠结局

35例患者复合妊娠类型均为宫内外复合，其中复合壶腹部妊娠19例(54.29%)、间质部妊娠8例(22.86%)、峡部妊娠1例(2.86%)、宫角妊娠5例(14.29%)、卵巢妊娠2例(5.71%)。

35例HP患者经腹腔镜切除患侧输卵管或卵巢28例，术后17例(60.71%)宫内妊娠存活，随访妊娠结局为早产4例，足月活产12例，继续妊娠1例；11例终止妊娠(均流产)。

5例宫角妊娠患者，经腹腔镜切除患侧部分宫角4例，术后1例宫内妊娠存活，随访妊娠结局为足月活产，3例终止妊娠(均流产)；1例宫角妊娠因患者要求终止妊娠行人工流产钳刮术。

保守治疗2例(5.71%)，其中宫内双胎妊娠早产1例，流产1例。

本中心35例HP治疗后宫内妊娠总存活率为54.29%(19/35)，随访足月及早产婴儿均体健，未发现胎儿畸形(表3)。

表3 患者术中所见及妊娠结局(n=35)

讨 论

截至目前，异位妊娠病灶破裂仍然是孕早期女性死亡的重要原因；尽管ART技术在改进，诊疗水平在不断提高，但在异位妊娠病灶破裂前有效地治疗异位妊娠并同时维持宫内妊娠对于临床医生来说仍然是一个艰巨的挑战[5]。HP发生部位多样，最常见于输卵管，其次为宫角、宫颈、卵巢、腹腔和剖宫产瘢痕部位等[6]。研究发现，约50%的HP患者可能因为ART助孕后大剂量黄体支持药物的使用使子宫或输卵管的收缩受到抑制，表现为临床无症状或仅表现为少量的阴道出血和轻微腹痛而考虑为宫内妊娠导致的先兆流产[7]。这使得相当比例的患者被漏诊。除此之外，HP很容易与其他疾病混淆，如宫内早孕合并黄体破裂出血和体外受精后卵巢过度刺激综合征[8]。因此，总结分析HP的临床特征、治疗方式及妊娠结局显得尤为重要。

本研究共纳入23 595例ART治疗后发生临床妊娠的周期，HP发病率为1.5/1 000，与文献报道的结果相近。刘瑾等[9]研究发现，ART术后宫内妊娠合并输卵管妊娠患者的平均年龄为(32.5±7.9)岁，BMI为(22.6±3.15)kg/m2；卢玉婷等[10]有相似报道。本研究结果显示，ART术后HP患者的平均年龄为(32.86±4.50)岁，BMI为(22.47±2.33)kg/m2。有研究表明，既往盆腔手术和输卵管手术后输卵管的损伤、流产史、异位妊娠史、盆腔及输卵管慢性炎症、控制性促排卵及ART等都是HP的高危因素[3]。盆腔炎症因素中的输卵管病变是导致HP的最主要原因，约是45%异位妊娠的潜在危险因素；有盆腔炎性疾病的妇女发生异位妊娠的风险是从未患过盆腔炎性疾病妇女的7～10倍[11]。本研究发现，既往输卵管病史32例(91.42%)，由此可见输卵管损伤是HP发生的高危因素，提示在临床诊疗中应注意输卵管的防护。2016年《异位妊娠的诊断和管理指南》提出，既往异位妊娠病史再次妊娠时异位妊娠发生率极高，也是复合妊娠发病率高的重要原因[12]。有文献报道，既往1次输卵管妊娠病灶清除术后再次发生异位妊娠概率约为15%～20%，而既往有2次异位妊娠病史的患者再次发生异位妊娠概率高达32%[13]。国外有研究表明，人工流产史增加异位妊娠的风险，且与次数呈正相关[14]。本研究发现，HP患者不良孕产史20例(57.14%)，异位妊娠史8例(22.86%)，其比例相对较高，这无疑增加了HP的发生，因此应积极采取有效措施减少或避免不良孕产及异位妊娠的发生。金锐等[15]研究发现，与胚胎移植(ET)≤2个胚胎相比，移植3～4个胚胎会增加异位妊娠风险；因此建议选择性单胚胎(囊胚)移植。本研究发现，移植2枚胚胎的HP患者为23例(65.71%)。此外，金锐等[15]的研究也认为在移植中使用 EmbryoGlue胚胎胶可以促进胚胎种植，降低异位妊娠率。2011年1月至2021年8月于本中心接受ART治疗后发生临床妊娠的周期中冻融胚胎移植周期共13 196例，发生HP 18例(1.4/1 000)，鲜胚移植周期共10 399例，发生HP 17例(1.6/1 000)。与既往研究一致，冻融胚胎移植(FET)发生HP的概率更低。可能的原因是FET周期中胚胎移植过程与自然生理状态更相似，子宫内膜处于自然或自然模拟的状态，内膜容受性和同步性更佳，更适宜冻融胚胎的植入[16-17]。因此，在ART移植方式的选择上，仍有待于进一步的研究探讨。

TVS作为诊断HP的主要手段，具有较高的敏感性(87%～99%)和特异性(94%～99.9%)[5]。与经腹超声相比，TVS在早期断诊中更具优势，可以在妊娠5～8周间检测出近70%的病例；相比于经腹超声，TVS可清晰显示宫内妊娠情况以及异位妊娠包块情况、包块与卵巢的关系[18-19]。本研究中仅有23例患者(65.71%)通过首次常规阴道超声检查确诊为HP，其余病例均为重复阴道超声检查才监测到HP。因此，重复阴道超声检查对于识别有症状的异位妊娠患者和提高整体诊断敏感性是必要的。本研究早期诊断的病例数相对较低，首诊漏诊率达34.29%(12/35)，可能是由于早期合并宫内妊娠，且异位妊娠的妊娠囊可因血供不足，营养支持较差，发育落后于宫内妊娠囊，从而增加了早期诊断的难度[20]。此外，TVS的主要局限性体现在过于依赖操作者的技术水平，通过超声医生的主观印象来判断和诊断异位妊娠而增加了漏诊率。本研究中因出现临床症状而早于约定首次TVS检查时间就诊的患者，其宫内活产率为57.14%(4/7)，与首次接受TVS检查而怀疑HP的患者宫内活产率56.52%(13/23)接近；而经非首次TVS检查确诊的患者，其宫内活产率为50.00%(6/12)，推测接受首次TVS检查发现疑似HP的患者宫内活产率较高；因本研究样本数量较少，需大量的样本数据来证实。因此，结合阴道超声、经腹超声、提高超声医生对结果的研判将对HP的诊断更加全面，在首次TVS检查时警惕发生HP的可能性将提高患者的宫内活产率。

HP治疗方式主要包括期待疗法、药物治疗、选择性减胎术及手术治疗。其中手术治疗又分为腹腔镜手术及开腹手术，手术是HP患者保持宫内妊娠继续发育的首选治疗手段，且均可获得良好的妊娠结局[21]。但由于腹腔镜手术气腹下视野开阔、手术时间短、术中出血少、术后疼痛轻、下床活动早、康复快且对子宫刺激小等优点，所以腹腔镜手术已成为诊断和治疗HP的首选方法[22]。本研究中35例HP患者均及时接受治疗，总活产率为54.29%。32例HP患者及时接受腹腔镜下患侧病灶切除术，并于术后加强保胎治疗，活产率为56.25%(18/32)；其中28例输卵管或卵巢妊娠患者经腹腔镜手术治疗，术后宫内活产率为60.71%(17/28)；4例宫角妊娠患者接受腹腔镜治疗，术后宫内活产率为25.00%(1/4)，远低于文献报道的57.6%[23]，导致本中心总活产率较低于国内外文献报道中的活产率(60%～70%)[24]，考虑与宫角妊娠发生率较低，临床医生经验不足有关。

综上所述，既往因输卵管因素行ART助孕、移植胚胎数≥2枚的患者，结合其移植方式(鲜胚/冻胚)、临床症状，在首次TVS检查时警惕发生HP的可能性，必要时可重复阴道超声检查，全面、准确的诊断和对HP的患者进行及时有效的治疗，可以理想的切除异位病灶，提高宫内活产率，改善患者的妊娠结局。