多重原发癌并高钙血症的甲状旁腺癌1例

刘焰 汤辰翰 吴剑超 崔敏

甲状旁腺癌（parathyroid carcinoma，PTC）是一种极为少见的内分泌恶性肿瘤，起源于甲状旁腺的实质细胞，发病率占所有恶性肿瘤的0.005%[1]。原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）患者中 0.5%～5% 为甲状旁腺癌[2]。甲状旁腺癌好发于中青年，平均高发发病年龄为45～59岁，且发病性别差异无统计学意义[3]。

1 病例介绍

患者男性，69岁，2017年发现血钙升高，表现为无症状性高钙血症，未进行临床干预，定期复查，血钙持续偏高，波动在2.72～2.94 mmol/L。2021年3月患者出现膝部疼痛的症状，复查血钙上升至3.02 mmol/L。追问既往：患者无颈部放射史，无家族性甲状旁腺功能亢进。2017年2月诊断左肺肺部肿物，行肺叶切除后病理示：浸润性腺癌（PT1cN0M0），同年6月诊断乙状结肠腺癌并行根治术，术后病理：溃疡型中分化腺癌（PT2N0M0）。术后均未进一步综合治疗，未见恶性肿瘤复发与转移。考虑患者临床诊断为甲状旁腺功能亢进可能，进一步追查甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）为12.66 pmol/L，颈部彩超报告示：甲状腺右侧叶中部后方包膜外可见一低回声结节，大小约15 mm×8 mm×12 mm，边缘清，内回声欠均匀，考虑甲状旁腺来源，见图1。为明确诊断查甲状旁腺ECT，检查结果未见显影，见图2。此时考虑临床诊断为“甲状旁腺功能亢进症：甲状旁腺瘤待排”，并建议患者手术治疗。经随访得知：患者曾拒绝手术，予保守治疗。2周后复查血钙2.92 mmol/L。

图1 甲状腺及颈部淋巴结彩超组合

图2 甲状腺静态显像

根据复查结果显示，患者并未从一系列补液、利尿降钙中获益，2021年4月16日患者因“发现血钙升高4年”再次入院。并于4月23日行外科手术，具体手术方案为“右侧甲状旁腺腺瘤切除术+右侧甲状腺切除术+颈阔肌皮瓣成形术”。术后标本送检，病理报告为：甲状旁腺癌。免疫组化结果，见图3。患者术后出现暂时性低钙血症，6月8日复查血钙2.25 mmol/L，恢复正常。

图3 甲状旁腺癌免疫组化结果（HE染色2步法，放大5×10倍）

2 讨论

在患者的诊疗过程中，高钙血症病因长久未明确，虽然甲状旁腺激素是诊断甲状旁腺功能亢进的最可靠的直接依据，但是当发现患者PTH升高时笔者也无法判断导致患者高钙血症的原因是单纯的PHPT，还是原发性甲状旁腺功能亢进与恶性肿瘤的共同作用，或者说患者腺癌根治术后未见复发可以作为排除恶性体液高钙血症的依据之一。并且恶性肿瘤体液性高钙血症（humoral hypercalcemia of malignant tumors，HHM）平均生存期为 2～3 个月似乎也支持这一结论[4]。也像专家们共识的：其他形式的恶性肿瘤破坏钙稳态致高钙血症最常见的原因是肿瘤产生甲状旁腺激素相关蛋白或激活破骨细胞降解的细胞因子，在这种情况下，甲状旁腺素水平通常较低，所以在高钙血症的鉴别诊断中，PTH高支持原发性甲状旁腺功能亢进，PTH低则应考虑其他系统肿瘤所致恶性肿瘤性高钙血症。

笔者分析：患者血钙升高的4年里，甲状旁腺激素升高多久无从得知，考虑患者既往多重原发恶性肿瘤病史，根据术后病理，高度怀疑患者为1例被漏诊的单纯甲状旁腺功能亢进中的甲状旁腺癌。有学者进行了一项回顾性研究发现，高钙血症患者1年后的癌症发病率高于无高钙血症的患者[4]。就此笔者推测，也许是高钙血症促成了甲状旁腺癌的发生，甲状旁腺癌又加重了患者高钙血症并发其他系统症状。笔者将病理作为患者的临床诊断，似乎也符合了文献[5]表明的：比较甲状旁腺功能亢进与恶性肿瘤的高钙血症，轻度高钙血症以PHPT多见，中重度高钙血症病因两者无明显差异；并且恶性肿瘤相关性高钙血症（malignancy-associated hypercalcemia，MAH）往往需联合降钙，PTHP的降钙治疗较MAH容易且效果更好。

甲状旁腺癌是一种较为罕见的甲状旁腺疾病，在原发性甲状旁腺功能亢进中大约只有5%的病例为甲状旁腺癌，自1904年Dequerwain报道了第一例PTC，到现如今，全球病例报告2 000例左右。甲状旁腺癌至今发病病因不明，大多为偶发，头颈部放射治疗史、慢性肾衰、家族性甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺瘤是PTC的易感因素[6]。文献[7]报道采用甲状旁腺良恶性肿瘤的对照试验得出PTC患者的CyclinD1蛋白阳性表达率较高，而Menin蛋白阳性表达率较低的结论。APC的变异及Wnt/β-catenin信号通路的激活、CaSR表达缺陷等都与PTC发病有关，并且在散发性PTC中甲状旁腺肿瘤易感基因CDC73/HRPT的突变有46%～70%的检出率[8-9]。总之PTC发病机制复杂，近来取得一些研究进展，但至今国内外都尚未发现高敏感性和特异性肿瘤标志物，有待进一步突破，并为分子靶向药物的研究提供新依据。

PTC跟很多内分泌肿瘤一样，临床表现多样，多数患者从偶然发现的无症状高钙血症到严重的代谢紊乱，比如晚期症状性高钙血症、溶骨性骨改变和肾功能损害时才被重视，也常常被漏诊误诊，颈部B超、CT检查敏感度和特异度因甲状旁腺癌的部位、设备的质量及操作者的经验而异。MRI检查也难区分PTC肿瘤性质，甚至是术中冰冻也存在不确定性，简单易行、敏感度高的99mTc-MIBI在甲状旁腺的诊断中也存在假阴性，给术前诊断带来困难[1]。试想若颈部彩超能像甲状腺TI-RAIDS一样对疑似甲状旁腺的结节大小、纵横比、是否钙化等进行评分，提供良恶性诊断参考值，将很大程度上帮助术前诊断与选择手术范围。并且在被报道的这些PTC病例中非手术治疗效果不佳，放化疗也只能在外科干预的基础上稍显疗效，手术切除是目前唯一被业界认可的可能治愈PTC的手段[10]。但有研究表明甲状旁腺癌的原发性淋巴结转移是罕见的，根治性颈淋巴清扫术并不能提高总体生存率[6]。此外，不必要的预防性根治性颈淋巴清扫术可能会增加术后并发症的风险。所以有专家建议：除非淋巴结明显增大、有广泛的局部浸润或局部复发，否则不建议进行全面淋巴清扫术。但随着临床研究的完善，现手术医生为提高生存率及降低复发率，目前国际公认的手术范围包括：整块甲状旁腺癌+同侧甲状腺+峡部+中央组淋巴结清扫，若喉返神经受浸润，也应一并切除[6，11-13]。

根据SEER数据库报道，甲状旁腺癌1年生存率为94.6%，5年生存率为82.6%，10年生存率为65.4%～67.8%[14-15]。即便如此，也有学者主张除了术中应避免肿瘤破裂导致肿瘤残余或种植可降低术后复发风险外，辅助性放疗也可降低局部复发率[16-18]。但化疗对甲状旁腺癌无效，早在20世纪就有学者单独用达卡巴津让患者起到了短期缓解的作用；后来也有学者联合氟尿嘧啶、环磷酰胺和达卡巴津治疗转移性甲状旁腺癌却对生存获益无济于事[19-21]。

甲状旁腺癌属于低度恶性肿瘤，虽然此病预后尚存争议，术后复发率高，但是文献[22]报道：大多数PTC患者的致死原因并非肿瘤本身，而是高钙血症。比如2019年我国昆医大第一附属报道了1例：患者在6次手术，1次放疗，以及3次化疗后死于高钙血症并发症。此后摩洛哥也报道了1例恶性高钙血症的甲状旁腺癌，术后随访持续高钙血症，3个月后发现合并肝转移，一过性透析、降钙治疗后患者在高钙血症中死去[1]。

甲状旁腺分泌甲状旁腺素，主要作用于骨和肾，调节体内钙磷代谢。当患有功能性甲状旁腺癌时，甲状旁腺激素分泌异常，导致钙磷代谢紊乱，钙磷浓度变化，常表现为高钙血症。高钙血症指血清离子钙浓度的异常升高，当血钙浓度高于或等于2.75 mmol/L（11 mg/dl）时可诊断为高钙血症。轻度高钙血症（2.75～3.0 mmol/L）时，大多数患者可无症状或症状较轻。高钙血症最常见的原因包括原发性甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤、内分泌疾病、肉芽肿性疾病等[23]。有经验的临床医生会在患者高钙血症并颈部肿块时高度怀疑甲状旁腺疾病，并且把血钙作为围手术期及术后随访的重要指标动态监测。

综上所述，甲状旁腺癌为极少见病例，在临床表现与病理上与其他原发、继发甲状旁腺功能亢进、恶性肿瘤多有交叉，高钙血症让患者处于不利地位，误诊漏诊多且确诊困难，肿瘤标记物、基因测序、影像学显像有待考究，亟须弥补诊断空缺。内科治疗无异于杯水车薪，外科治疗联合放化疗尚有疗效，亦存在学术争议，对改善预后和降低复发、减少二次手术方面上升空间极大。需要学者共同努力总结案例达成甲状旁腺癌诊治共识指导临床，为攻克疑难病例迈进一大步。