儿童急性淋巴细胞白血病长期化疗后生存质量评估*

赵迎春 刘海港

急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤[1]，约占所有儿童肿瘤的1/4[2]。其发病率峰值发生在1～4 岁年龄段。随着疾病风险分层和化疗方案的持续改进，ALL 患者的预后明显改善，特别是1～14 岁儿童改善显著[3]。部分国家ALL 患者5 年总生存率接近或超过90%。但许多用于治疗的标准化疗药物会影响患者的身体和精神状态，如长春新碱、甲氨蝶呤和地塞米松均为治疗方案中的重要组成部分，其分别与周围神经病变、神经认知缺陷以及情绪和行为问题增加有关[4-5]。多种化疗药物的使用、频繁的住院、与诊断和治疗相关的侵入操作带来的痛苦和对潜在复发的可能均会影响患儿的生存质量，也同时影响照顾患儿的父母或其他监护人[6]。ALL 患儿家庭比其他健康儿童家庭承受更多的创伤后应激症状，给家庭和社会造成重大负担。所以，评估ALL 患儿经长期化疗后与健康相关的生存质量（health-related quality of life，HRQL）已经成为衡量ALL 治疗成功与否的重要指标[7]。

HRQL 的正式定义为疾病或其治疗对个体平常或期望的躯体、情绪及社会幸福感的影响程度[8]。该定义纳入了生存质量中的两项要素：主观性和多维性。多维性包括生理功能、情感功能、社会功能、认知功能和角色功能等方面。其描述的是在一定的文化领域内，个人对疾病影响其健康、功能、福祉、独立能力和个人信仰的观点[9]。儿童HRQL 的评估相对复杂，因为该年龄段处于生长发育期，生理和心理均随年龄不断变化，此外生长环境[10]、社会状态也会影响其HRQL。尽管年龄≥7 岁患儿已能充分描述自己的HRQL[11]，但许多研究由患儿照料者或医护人员代为填写报告[12-13]。国内有关ALL 患儿生存质量的研究较少[14]，且一般是围绕正在治疗的患儿。本研究旨在以其同胞和健康儿童作为双对照组，评估ALL 患儿的HRQL。

1 材料与方法

1.1 临床资料

分析2013 年1 月至2019 年6 月根据血常规、骨髓细胞形态学检查、融合基因和细胞遗传学检查等在南通大学附属医院确诊为ALL 的108 例患儿，其中男性66 例、女性42 例。按照按照中国儿童白血病协作组（Chinese Children Leukemia Group，CCLG）-ALL-2008 或中国儿童癌症协作组（Chinese Children Cancer Group，CCCG）-ALL-2015 方案规范治疗，后随诊于南通大学附属医院。入组标准：1）化疗周期结束1 年以上，处于完全缓解期，至调查日无复发者；2）年龄7～18 岁；3）排除21-三体综合征、代谢障碍和免疫缺陷等基础疾病。

1.2 方法

1.2.1 社会统计学调查 自行设计调查表，收集资料包括姓名，填表时年龄，化疗结束时间，主要照料者身份、年龄，家庭常居人口，有无同胞，同胞性别年龄等。

1.2.2 HRQL 评估 采用自设调查表和中文版儿童生存质量普适性核心量表（PedsQL 4.0）收集数据。该量表适用于健康以及其他急、慢性疾病患儿[14]。

每个条目均是询问最近1 个月内某一事情发生的频率。每个条目的回答选项采用李克特（Likert）5级计分法（0～4 级），再相应转化为0～100 分。各模块分数为下属各条目所得分数平均值，总表的分数为各条目分数的平均值。总分和各方面的分数为0～100 分，分值越高，提示HRQL 越好。

1.2.3 性格评估 使用生活取向量表修订版（LOT-R）对患儿进行评估。该量表是评估广义的乐观与悲观的个体差异的调查问卷，共10 项条目，包括乐观和悲观2 个维度，采用1（非常不符合）～5（非常符合）点计分，得分越高代表个体的乐观或悲观水平越高。

1.2.4 调查方法 调查人员包括6 位儿童保健医生、血液科医生、心理医生、实习研究生、临床药师在内，均经过专门培训的专业人员组成。受测试人群在填写评估表前均由主要照料者代理签署患者知情同意书。主要照料者和患儿经调查人员指导，单独填写评估量表。入组患儿有同胞，且年龄7～18 岁，同意参加研究者，在调查人员的解释和指导下，填写一份关于自己的评估量表。健康儿童组为当地某小学、初中、高中学校每一年级随机抽取一个班级后产生的所有学生，排除年龄＜7 岁和年龄＞18 岁以上人群。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。不同组间得分比较采用t检验，确定影响因素使用单因素方差分析，影响因素对HRQL 分析采用Spearman 相关性分析。相关性强度标准：1＞|γ|≥0.8 时，表示显著性相关；0.8＞|γ|≥0.6 时，表示强相关；0.6＞|γ|≥0.4 时，表示中等强度相关；0.4＞|γ|≥0.2 时，表示弱相关；0.2＞|γ|＞0，表示极弱相关或无相关。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本特征

本研究共纳入108 例符合入组标准的ALL 患儿，基本特征见表1，2。其中男性（66 例）多于女性（42 例），62 例（57%）的患儿来自农村。64 例（59%）患儿有同胞，多数患儿家庭常住人口≥4 人（71 例），包括祖父母等其他亲人。6 例同胞因为个人原因拒绝参加调查，参加调查研究者共58 例，每对同胞年龄差范围为1.9～9.1 岁。94 例（87%）的患儿父母婚姻状态已婚，81 例（75%）主要由母亲照料。108 例主要照料者均同意参与填写代理评估问卷，父亲、母亲、其他人员填写者分别为24、81、3 例。59 例（55%）的日常照料者接受过大专以上的文化教育。患儿初诊年龄为（4.23±2.37）岁，59 例（55%）确诊时年龄≤5 岁。填表时的平均年龄为（9.56±2.43）岁，其中68 例（62%）处于7～13 岁年龄段，97%患儿接受过正规教育，平均时间为（3.23±3.56）年。59 例（54%）患儿按低危组进行化疗，仅6 例（6%）治疗时被分至高危组。健康儿童组共发出HRQL 评估量表786 份，回收777 份，回收率为98.9%

表1 108 例ALL 患儿的社会学基本特征

2.2 PedsQL 4.0 评估量表得分情况

PedsQL 4.0 问卷调查结果见表3。

ALL 患儿学校功能得分最高（71.52±20.71）分，其次是社会功能（69.02±14.08）分，得分最低的是情感功能模块（65.97±12.73）分，总表得分为（68.19±15.59）分。主要照料者代理评估问卷显示，得分最低的依次是情感功能模块（58.56±18.00）分和生理功能模块（60.07±17.07）分。主要照料者代理评估问卷得分低于ALL 患儿自评得分，两组有显著性差异（P＜0.05），同胞组自评得分及健康儿童组自评得分显著高于ALL 患儿自评得分（P＜0.01）。同胞组得分与健康儿童组无显著性差异（P＞0.05）。

2.3 各变量与PedsQL 4.0 评估量表各模块得分相关性分析

各变量对HRQL 的影响单因素分析结果显示，家庭教育方式、性格类型、化疗结束后时间、确诊时危险分级、填表时年龄对ALL 患儿HRQL 各模块或总分有影响（P＜0.05，表4）。ALL 患儿的悲观性格对所有PedsQL 领域的HRQL 的影响均差异具有统计学意义，呈中等强度的负相关（生理功能：γ=-0.412，P＜0.05；情感模块：γ=-0.526，P＜0.05；社会模块：γ=-0.483，P＜0.05；学校功能：γ=-0.401，P＜0.05）。随着ALL 患儿结束治疗后时间的延长，量表各模块及总分增加，呈弱至中等强度的相关性（生理功能γ=0.463，P＜0.05；情感模块：γ=0.491，P＜0.05；社会模块：γ=0.373，P＜0.05；学校功能：γ=0.335，P＜0.05）。年龄较大的ALL 患儿在生理和学校功能模块以及总分上稍高，且有弱至中等强度相关(生理功能：γ=0.305，P＜0.05；学校功能：γ=0.455，P＜0.05)。ALL 患儿化疗时的危险分级会影响情感模块，呈弱负相关（γ=-0.256，P＜0.05）。

表2 108 例ALL 患儿的临床基本特征

表3 ALL 患儿、同胞、主要照料者、健康儿童各组评估量表的得分

表4 ALL 患儿PedsQL 4.0 量表得分与有关变量Spearman 相关性分析

3 讨论

3.1 HRQL 得分情况分析

国内有关儿童肿瘤HRQL 的研究较少[15]，且研究对象并非完全针对ALL 患儿。国外相关研究较多，但是结论不一致[16-17]。一项综述纳入31 项研究[17]，其中13 项研究发现ALL 患儿的HRQL 分数低于健康对照组，8 项无显著性差异。本研究发现ALL 患儿HRQL 低于健康儿童，且具有显著性差异。ALL 患儿自身报告分数普遍低于父母代理报告，且年龄越大不一致性越明显。尤其在被认为更主观的社会和情感领域，也与国外研究[18-19]结果相同，造成该差异的原因可能是儿童的特殊性。患儿尚未成年，心智不成熟，对疾病的认识不足。另一方面，作为家庭中心，在传统文化背景下父母对再次复发的恐惧和疾病的迟发反应的担忧更甚于患儿本身。随着年龄增加，患儿进入青春期，思想逐渐独立，而与父母沟通减少，从而造成不一致性更加明显。

3.2 相关影响因素

3.2.1 临床因素对HRQL 的影响 多项研究[16，20]与本研究得出同样结果，ALL 患儿的HRQL 与性别、居住环境、家庭常居人口、日常照料者身份、父母年龄和文化水平等社会人口因素无相关性。临床相关变量对ALL 患儿HRQL 影响较小或结论不一致[17，20]。化疗结束后时间是中度相关因素，与其他研究[21]结果类似。本研究发现随着化疗结束后时间的延长，患儿各模块分数均逐渐提高，1～3 年组得分明显低于3～5年组和＞5 年组。可能是因为随着生存时间增加，家庭成员及患儿思想放松，对疾病担忧减少。尤其年龄较大者对治疗期间不良反应记忆深刻，这些短暂的负面因素随着时间越长会逐渐消失。填表时的年龄与生理模块和学校模块有弱至中度相关性。填表时年龄越大的患儿，因为免疫系统逐渐成熟并接近成人，生病概率降低，因病影响学校功能的时间减少，造成生理和学校功能得分高于填表时年龄小的患儿。临床治疗相关变量对ALL 患儿HRQL 影响不大或者结论不一致[17，20]。本研究调查研究发现，确诊时危险分级与后期患儿HRQL 的情感模块呈弱的负相关。原因可能是危险分级高的患儿，化疗强度大，治疗时发生感染或者营养不良等风险高。这部分患儿后来也会更容易过分担忧自己的身体状况，影响情感功能。

3.2.2 社会因素对HRQL 的影响 悲观型性格特点与患儿各模块得分呈中度负相关。分析原因为悲观、抑郁等心理学特征会影响个体样本回答问题的整体“基调”，该类人群容易将坏的结局套用在自己身上，若生理或心理稍有不适，可能会被无限放大，造成HRQL 低于乐观型人格组。本研究还发现父母的严厉式教育方式也会影响患儿部分模块。该因素与社会和情感模块有弱至中等强度的相关。这可能因为严厉式教育环境下会使天性敏感的患儿产生自卑和自我怀疑等消极心理活动，从而影响社交和情感模块。此类型因素通常视为恒定的基础变量，一般在纵向变化评分中用作自身对照。研究发现[22-23]，ALL 患儿的HRQL较差与抑郁、焦虑、失眠等有很强的相关性。基于此，本研究认为在患儿就诊期间，责任护士或医生可利用简易调查工具寻找问题迹象，并持续随访，必要时心理咨询师介入帮助患儿在社会心理学方面获益。需要让患儿清楚，严重和危及生命的疾病也可通过情绪和精神的成长、与亲友关系更紧密以及内在力量的提升导致积极结局[24]。

综上所述，ALL 患儿会因为前期疾病的影响，致使HRQL 低于健康儿童组和同胞组。在影响ALL 患儿的HRQL 因素中，个人和社会因素较重要，但临床因素也须加以考虑。拥有积极的态度、健康的生存方式、寻求他人的支持和帮助可以提高生存期间的HRQL。但是本研究有一定的局限性，为单中心研究，样本数少，可能对某些研究结果有待进一步考证。