ALK 抑制剂致非小细胞肺癌患者心律失常的研究进展

袁东琪 综述 陈鹏 审校

根据国际癌症研究机构公布的2020 年全球癌症负担评估，中国新发癌症例数及癌症死亡例数居全球第1 位，其中肺癌发病例数高居第1 位达到82 万例（17.9%），肺癌死亡例数高达71 万例（23.8%）[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数80%～85%，约50%患者在初诊时已是晚期，失去最佳治疗时机[2]。靶向治疗与免疫治疗作为精准治疗时代的两大治疗手段使部分NSCLC 患者的预后得到显著改善。靶向激酶抑制剂在发挥抗肿瘤作用的同时也会产生相关心脏毒性，而间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）作为NSCLC 常见突变靶点之一，ALK 抑制剂（ALK inhibitors，ALKIs）所致心律失常也引起了临床医生的关注。本文将重点介绍ALKIs 相关心律失常的发病机制、流行病学及处理措施，以提高临床医生对其认识。

1 ALK 基因融合

美国临床肿瘤学会（ASCO）公布非小细胞肺癌常见基因突变类型包括：EGFR、KRAS、ALK、BRAF、HER2、ROS1、MET、RET、NTRK 等，其中ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤的1 个亚型中被发现，因此被命名为间变性淋巴瘤激酶。2007 年日本学者首次在肺腺癌患者中发现ALK 基因与棘皮动物微管相关蛋白4（echinoderm microtubule-associated proteinlike 4，EML4）基因融合重排，为晚期NSCLC 的治疗提供了新的选择和方向。ALK 基因融合因5%～7%的低突变率和高生存获益被称为钻石突变[3]。ALK 融合突变易发生在年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者当中。EML4-ALK 基因融合占ALK 融合类型的90%～95%，目前已发现超过17 种EML4-ALK 变体亚型，最常见的是V1、V2 和V3a/b，ALK 异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3 等通路，从而引起细胞增殖不受控制[4]。目前经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的ALKIs 包括一代“克唑替尼”，二代“塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼”，三代“劳拉替尼”，恩沙替尼为中国自主研发的首个二代ALK 抑制剂。

2 ALKIs 相关心律失常发生机制

激酶抑制剂通过阻碍信号通路发挥抗肿瘤作用，同时这些信号通路对包括心血管系统在内的许多器官的正常生理功能至关重要。心血管疾病是恶性肿瘤患者除肿瘤外最主要的死亡原因，靶向药相关心脏毒性也引起研究者越来越多的重视。目前研究者针对ALKIs 相关心律失常的发生机制尚无一致意见，可能的作用机制涉及信号通路、内分泌调节、药物代谢等多个层面。

2.1 信号通路

Lu 等[5]发现酪氨酸激酶抑制剂通过直接或间接下调PI3K 信号，来影响多条离子通路，包括降低延迟整流钾电流、L 型钙离子电流和钠离子峰值电流，增加钠离子持续电流等，进而导致QT 间期延长。Ou 等[6]指出克唑替尼致心律失常可能与拮抗L-钙通道、影响上皮细胞间质转型及窦房结、房室结功能相关。Doherty 等[7]在小鼠体外研究中发现克唑替尼的心脏毒性可能与ROS 增多、caspase 激活、胆固醇积累、钾钠钙离子通道受抑制相关。

2.2 内分泌调节

心肌细胞和血管内皮细胞中都存在甲状腺激素受体，对血液中甲状腺激素水平变化很敏感，即使在亚临床甲减阶段，也会对心血管系统产生不利影响，降低心率及心脏收缩力，增加血管阻力[8]。一项前瞻性、评价ALK 抑制剂导致NSCLC 患者甲状腺功能障碍的研究显示，甲状腺功能障碍的发生率约8%，多发生在TKI 治疗后1 个月[9]。病例报道表明，1 例ALK 阳性晚期NSCLC 患者使用阿来替尼6 个月后出现亚临床甲状腺功能减退[10]。因此，临床医生需注意甲减可能会导致心动过缓，对应用ALKIs 的患者定期监测甲状腺功能是必要的。此外，克唑替尼可以导致性腺机能减退，睾酮水平下降可能与心动过缓的发生相关[11]。

2.3 药物代谢

ALKIs 主要经肝脏细胞色素P450 家族（cytochrome P450，CYP）中CYP3A4/5 酶代谢，CYP3A4/5 强抑制剂可能会导致ALKIs 血药浓度升高，加重其心脏毒性。研究发现心动过缓是克唑替尼的药效学反应，其血药浓度每增加100 ng/mL，心率平均减少2.5 次/min[12]。若无法避免使用CYP3A 强抑制剂，应降低ALKIs 剂量。常见的CYP3A 抑制剂包括伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦、克拉霉素、胺碘酮、西咪替丁、葡萄柚等。阿来替尼及其主要活性产物M4 对CYP3A4的依赖性较小，表明阿来替尼发生药物间相互作用的风险较低。

2.4 其他

肿瘤患者可能伴随心脏基础疾病，服用其他有心脏毒性的药物，以及药物不良反应引起的电解质紊乱、迷走神经兴奋等，都会表现出心脏毒性。

3 ALKIs 相关心律失常发生率

目前ALKIs 已经发展到三代，对比克唑替尼，二、三代抑制剂都显示了更优的疾病控制率。ALKIs 所致心律失常也不尽相同，其中克唑替尼最为常见，多为心动过缓；阿来替尼相关心动过缓发生率略低于克唑替尼；布加替尼心血管毒性主要表现为高血压；劳拉替尼导致的房室传导阻滞发生率高（表1）。

3.1 克唑替尼

克唑替尼为首个ALK-TKI，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK、MET 和ROS1 酪氨酸激酶。PROFILE 1 007、PROFILE 1 014 等系列研究证实，对比标准化疗克唑替尼能显著提高初治或经治ALK 阳性NSCLC 患者的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）[13-14]。

克唑替尼致心律失常不良反应主要表现为窦性心动过缓（心率＜60 次/min）及QT 间期延长（男性QTc≥470 ms，女性QTc≥480 ms）。在PROFILE 1007、PROFILE 1014 两项临床试验中，窦性心动过缓的发生率高达10%，大部分患者无明显头晕、乏力或者低血压，不需要特殊处理；QT 间期延长分为两种情况：QTcF≥500 ms 发生率为2.1%，QT 间期延长相对值≥60 ms 的发生率约5%[13-14]。另有研究报道克唑替尼导致Ⅲ级以上QT 间期延长的发病率约3%[15]，Ⅲ级QT 间期延长导致尖端扭转型室速发生率大大增加，威胁患者生命。在PROFILE 1005 试验中，克唑替尼治疗的第22 天，心率平均下降15.9 次/min。Ou 等[6]对PROFILE 1001 和PROFILE 1005 两项克唑替尼Ⅱ期临床试验进行了回顾性分析发现，有29 例患者（69%）至少发生过1 次窦性心动过缓，13 例患者（30%）发生过严重窦性心动过缓（心率＜50 次/min），心动过缓事件更易发生在基线心率低及接受治疗时间长的患者中。该学者另一项研究表明，心动过缓的发生与患者性别、吸烟状况、是否使用降压药物无关[16]。基线心率＜70 次/min，是心动过缓的强预测指标，风险增加近5 倍[6]。

克唑替尼相关心律失常大部分为1～2 级，严重心律失常虽然罕见，但预后很差，常与患者死亡相关。Jiang 等[17]报道了1 例使用克唑替尼后，发生病态窦房结综合征的案例，Holter 显示患者最慢心率24 次/min，最长R-R 间歇12.2 s，对患者进行了心脏起搏器置入术。戎佩佩等[18]报道了1 例克唑替尼致获得性QT 间期综合征病例，最终患者死于临时起搏器置入术所致严重肺感染。Qiu 等[19]报道1 例患者使用克唑替尼4 个月后出现严重心动过缓及短暂心脏骤停。

3.2 塞瑞替尼

塞瑞替尼作为二代ALK 抑制剂，一项单臂、Ⅱ期，代号ASCEND-3 的临床试验评价了其疗效和安全性，结果显示中位PFS 为16.6 个月，中位OS 为51.3 个月，显著延长了患者的OS、PFS 和应答持续时间[20]。

Raedler 等[21]对ASCEND Ⅱ期临床试验进行回顾性研究发现，患者接受塞瑞替尼治疗期间，3%～6%的患者发生了Ⅲ级以上QT 间期延长，3% 的患者QTc 间期较基线升高＞60 ms，4%的患者出现了窦性心动过缓。另有研究报道服用塞瑞替尼患者心动过缓的发生率为1.9%，6.5%的患者发生QT 间期延长，其中1%的患者需要减量或停止治疗[22]。

3.3 阿来替尼

阿来替尼是首个被ASCO、NCCN 同时列为最优推荐的口服靶向药，针对阿来替尼的大型临床试验包括ALEX、J-ALEX、ALESIA。在ALEX[23]中303 例入组患者被随机分为阿来替尼组或克唑替尼组，最新结果显示阿来替尼组的5 年OS 率为62.5%，克唑替尼组为45.5%。J-ALEX 中期研究结果显示阿来替尼组的中位PFS 尚未出现，克唑替尼组中位PFS 为10.2 个月[24]。同样在Ⅲ期临床试验ALESIA 中，阿来替尼也显示出优于克唑替尼的疗效和安全性[25]。3 项临床试验中阿来替尼相关心动过缓发生率：ALEX 为10.5%，J-ALEX 为0.01%，ALESIA 为 39.2%[23-25]。同一药物导致心动过缓发生率差异如此之大，可能是因定义心动过缓发生的阈值不同。

Morcos 等[26]对NP 28 761 和NP 28 673 两项阿来替尼Ⅱ期临床试验进行了回顾性分析，评估心电图参数，如心率、QTc 间期、QRS、T 波、U 波形态，与所对应的药物浓度关系，发现阿来替尼无剂量相关心血管毒性，在接受治疗第2 周，平均心率下降11～13 次/min。

孟昭婷等[27]报道1 例阿来替尼导致严重心动过缓病例，该患者既往体健，服用阿来替尼4 个月后出现胸闷症状，最慢心率32 次/min，排除生理因素、全身性疾病、心血管疾病及其他药物因素干扰，认定为阿来替尼不良反应，停药1 周后心率恢复正常，最终予以阿来替尼减量维持另加用宁心宝治疗。

3.4 布加替尼

ALTA-1L 是一项评价布加替尼与克唑替尼疗效的大型Ⅲ期临床试验，中期结果显示布加替尼组 12个月PFS 率为67%，克唑替尼组为43%；布加替尼组客观缓解率为71%，克唑替尼组为60%[28]。

布加替尼相关心血管毒性主要表现在心动过缓和高血压，心动过缓发生率为5.1%，所有级别高血压发生率为21%，3～4 级高血压发生率约6.4%[28]。

3.5 恩沙替尼

恩沙替尼作为第一个国产ALK 抑制剂，最新的研究结果显示其疗效优于克唑替尼。在意向治疗人群中，恩沙替尼组与克唑替尼组的中位PFS 分别为25.8 个月、12.7 个月。在预先指定优质人群中，恩沙替尼组的中位PFS 尚未出现，克唑替尼组的中位PFS为12.7 个月[29]。

汇总5 项临床研究共460 例患者的临床数据，恩沙替尼致心律失常的总发病率为5.9%，其中3～4 级为0.2%[30]。

3.6 劳拉替尼

劳拉替尼是三代ALK 抑制剂，对接受过一代、二代ALK 抑制剂进展的晚期NSCLC 患者仍显示出良好疗效，由于其高血脑屏障透过率，能显著缩小脑转移病灶。一项296 例患者参与的大型临床试验（CROWN），中期结果表明在12 个月时，劳拉替尼组与克唑替尼组的PFS 率分别为78%、39%，脑转移病灶缓解率分别为82%、23%[31]。该研究中，劳拉替尼组高血压发生率高达18%，对比克唑替尼组仅为2%；劳拉替尼组心动过缓发生率1.3%，对比克唑替尼组为11.6%。

NCT 01970865 临床试验显示，295 例心电图基线正常的患者接受劳拉替尼治疗后，3 例（1.0%）发生房室传导阻滞，1 例（0.3%）为3 级房室传导阻滞，需安装起搏器[32]。劳拉替尼最主要的心血管不良事件是高脂血症，高胆固醇血症的发生率为82.4%，高甘油三酯血症的发生率为60.7%，81%的患者需要接受降脂药治疗[33]。血脂水平是心血管疾病重要危险因素，服用劳拉替尼患者需要定期监测血脂，规律服用降脂药物。

4 激酶抑制剂相关心脏毒性

随着ALKIs 的广泛应用，使其心脏毒性逐渐显露，研究表明众多蛋白激酶抑制剂均存在心脏毒性。有研究对52 种小分子激酶抑制剂（small molecule kinase inhibitors，SMKIs）的心脏毒性进行评估，发现73% 的SMKIs（38/52）出现与治疗相关的心脏毒性[34]。该研究中，在已知心脏毒性的38 种 SMKIs 中，各种心脏不良事件发生率分别为QT 延长47%（18/38），高血压40%（15/38），左室功能障碍34%（13/38），心律失常34%（13/38），心肌缺血或心肌梗死9%（11/38），心力衰竭26%（10/38）。

以ALKIs 为代表的肿瘤靶向药物，尽管在上市前都要进行心脏毒性评估，然而由于缺乏在健康受试者中的数据，以及药物暴露剂量难以达到心脏毒性评估时所要求的超暴露（至少是临床相关药物暴露的2 倍），导致其心脏毒性经常滞后发现。利用FDA 药物安全数据库评价NSCLC 常见靶向药的心血管毒性，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK 抑制剂，在非小细胞肺癌靶向治疗发现的98 765 例不良反应中，1 783例（1.8%）为心律失常，1 146 例（1.2%）为心力衰竭，与其他靶向药相比，ALK 抑制剂更易导致传导性疾病和QT 延长[35]。

5 结语与展望

在真实世界中，肺癌靶向药物导致心血管不良反应的发生率和严重程度高于临床试验，可能原因是临床试验入组患者拥有更好的体力状态；不良反应是通过安全性报告而不是通过前瞻性、系统性数据收集确定的，这可能导致报告不足，潜在地减弱评估指标的大小。一项纳入12 项临床研究2 915 例受试者的荟萃分析表明，克唑替尼比标准化疗更易导致心动过缓；克唑替尼与阿来替尼之间心动过缓发生率无显著性相关；尚无足够数据单独评估塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼心动过缓发生率[36]。

为了减少ALKIs 相关心脏毒性的发生，对于即将应用ALKIs 的患者，临床医生应评估基线心血管风险因素，包括年龄＞60 岁，既往冠状动脉疾病、房颤、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟史，同时进行基线心电图、血压、血脂、糖化血红蛋白测定，评估血管动脉粥样硬化情况[37]。对于存在危险因素的患者，建议治疗期间每日进行心率、血压的监测，每1～3 个月进行心电图及电解质监测，必要时评估激素水平。若患者发生心动过缓（心率为50～60 次/min）或QT 间期略升高，但无胸闷、心悸、头晕、乏力等任何临床症状，可继续当前剂量的ALKIs 治疗，密切监测心电图变化。当患者发生严重心动过缓（心率＜50 次/min）、QT 间期＞500 ms、完全性房室传导阻滞或其他有生命危险的心律失常时应停止给药，由主管医师根据患者指标恢复情况、是否安装起搏器等因素，决定患者同一剂量恢复治疗或减量治疗或永久停药。关于ALKTKI 致晚期NSCLC 患者心律失常的确切机制暂无一致结论，为了阐明酪氨酸激酶调控致心律失常的分子机制，尚需对未发现的共同靶点和共同生物学途径进行研究。