核磁共振谱图筛查技术在毒情监测工作中的应用与展望*

李涛 贾薇 刘翠梅 花镇东

1. 公安部禁毒情报技术中心 2. 毒品监测管控与禁毒关键技术公安部重点实验室

引言

近年来，以芬太尼类、合成大麻素类物质为代表的新精神活性物质非法制贩和滥用形势日趋严峻，给社会安全和公众健康带来巨大风险隐患。根据联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）的报道，截止到2021年底全球报告发现的新精神活性物质种类已经达到1124种[1]。为积极防范全球新精神活性物质滥用蔓延的风险危害，我国不断加强立法管控，通过增补《精神药品品种目录》和《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种目录》，已经列管了188种新精神活性物质，并对芬太尼类、合成大麻素类等物质进行了整类列管。随着列管种类的不断增加，对新精神活性物质监测预警工作提出了更高的要求。近期，公安部禁毒情报技术中心建立了一套利用核磁共振谱图进行新精神活性物质监测的工作机制，并在禁毒实战中取得了显著成效。

一、核磁共振谱图筛查技术背景

核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance）是指处在某个强磁场中物质的原子核受到相应频率的电磁波作用时发生的磁能级间的共振跃迁现象，该现象早在上世纪四十年代就被人们所发现。1969年，第一台傅立叶变换核磁共振波谱仪面世，此后逐渐发展成为研究物质结构的有力工具。所有自旋量子数不为零的原子核均会产生核磁共振信号，常用谱图包括氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）、氟谱（19F NMR）、磷谱（31P NMR）等，此外通过氢氢相关谱（COSY、NOESY）、碳氢相关谱（HSQC、HMBC）等二维核磁共振谱，还可以获得不同原子核之间的耦合信息，从而确定它们之间的连接关系和空间构型。目前，核磁共振波谱已成为有机化合物结构鉴定的“金标准”，特别是在有机合成领域广泛用于确认反应产物的化学结构[2,3]。但由于核磁共振波谱仪属于高端分析设备，主要依赖进口，根据统计全国保有量在2000台以下，绝大部分为高校、研究所及大型药企所有。因此，中小型企业需要委托对外服务的第三方检测机构进行核磁共振波谱分析。

新精神活性物质是近年来国际禁毒领域关注的焦点，根据联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC）的统计，截至2021年底，各个国家和地区报道发现的新精神活性物质（New Psychoactive Substances，NPS）已达1124种。我国自2013年起，已陆续将大量新精神活性物质列入管制，但不法分子往往在某种物质管制后，迅速研制新的结构类似物作为替代，从而逃避法律制裁谋取暴利。在多起制贩新精神活性物质案件的侦办过程中，发现犯罪嫌疑人电脑中存有涉案物质的核磁共振谱图，了解的情况是由于不法分子在研制新精神活性物质过程中，需要将产品送到第三方检测机构测试其核磁共振谱图，从而判断产品的化学结构是否与预期一致，同时提供给客户作为产品质量的证明。这为监测新精神活性物质制贩情况提供了一个新的思路，即收集第三方检测机构对外服务时获得的核磁共振谱图，筛查发现其中相关物质的检测记录，就可以掌握国内新精神活性物质的制贩品种，并通过送样信息进一步追查从事相关制造活动的企业或个人。

二、已建立谱图筛查技术体系情况

虽然每种物质的核磁共振谱图具有特异性，除对应异构体外不存在两种不同物质具有完全相同谱图特征的情况，但对收集自第三方检测机构的谱图进行大范围筛查仍具有较大的难度，具体表现在以下三个方面：

（一）仪器品牌及型号存在差异

目前市场占有率最高的高场核磁共振波谱仪品牌为布鲁克（Bruker），其次为日本电子（JEOL），此外瓦里安（Varian）品牌的核磁共振波谱仪虽然已停产，但仍有大量在用，不同品牌仪器的谱图数据格式存在差异，同时即使同一品牌仪器，也根据氢谱的工作频率不同分为200MHz至1000MHz多个不同型号。

（二）谱图采集条件和参数不一致

核磁共振波谱测试时，需要将样品溶解于氘代溶剂中，常用的氘代溶剂有重水、氘代甲醇、氘代氯仿、氘代DMSO等十余个种类，不同溶剂对物质谱图中化学位移、活泼氢信号等存在影响。同时，测试前匀场情况也会很大程度决定谱图质量，特别是氢谱的峰型。

（三）谱图数据量极大

第三方检测机构对外服务以氢谱和碳谱测试为主，其中氢谱测定一份样品耗时3分钟左右，检测费用最低仅需50元，一台仪器每天可产生100余张谱图，全国第三方检测机构一年测试谱图可达数百万张，如此海量谱图难以通过人工进行筛查，必须依赖智能自动化比对技术。

针对以上问题，中心毒品实验室进行了深入研究并成功建立了高通量核磁谱图筛查平台，该平台由Mestrelab Research分析软件和可疑物质母本谱库构成，将一批未知核磁谱图输入平台后，分析软件自动对未知谱图进行识别处理，再将其与母本谱库进行逐一比对，最终输出与母本谱库中可疑物质谱图相似度高于设定阈值的所有谱图（如图1所示）。中心已建立的母本谱库包含450余种毒品、新精神活性物质和前体化学品在不同氘代溶剂中采集的氢谱、碳谱3000余张，基本涵盖了目前地下工厂所生产的各类涉毒物质。同时，该平台具有以下优点：

（1）兼容性强，可直接读取所有品牌核磁共振波谱仪的原始文件进行解析，无需人工转化格式；

（2）智能化程度高[4]，能自动识别核磁谱图类别（氢谱、碳谱）和所使用的氘代溶剂，并进行相应的相位、基线和位移校正；

（3）筛查速度快，基于现有母本谱库，使用华为2288HV5服务器平均每日筛查谱图的数量可达4000张以上。

在实际工作中发现，部分检测机构的谱图由于匀场欠佳存在较为严重的失真情况，为避免出现遗漏，目前自动筛查使用了相对较低的阈值，但这也带来了一定的误报率，因此最后还需要对所有比中的谱图进行人工核实，进一步确认谱图所对应的物质。

围1 自动简查结果报告界面

三、利用谱图筛查技术开展毒情监测取得的成果

根据国家禁毒办的相关工作部署，目前全国禁毒部门已建立核磁共振波谱仪“一机一警”管理制度，并定期搜集第三方检测机构对外服务中采集的核磁共振谱图。2021年，中心已累计收集全国各地报送的100余万张核磁谱图，通过自动筛查和人工核实最终发现可疑谱图567张，其中含管制成分的300张，非管制成分267张，分别占52.9%和47.1%；毒品16张、新精神活性物质393张、制毒化学品137张、兴奋剂21张，分别占2.8%、69.3%、24.2%和3.7%。毒品主要包括氯胺酮、可待因和去甲西泮等，新精神活性物质主要包括AMB-FUBINACA、MDMB-4en-PINACA等合成大麻素类物质和N-Ethylhexedrone、N-Ethylheptedrone等卡西酮类物质，制毒化学品主要包括γ-丁内酯、苯基-2-丙酮和溴代苯丙酮等，兴奋剂主要是Stanozolol、Metandienone等蛋白同化制剂。

通过对筛查出的393张新精神活性物质核磁谱图分析发现，2018～2019年国内新精神活性物质主要以卡西酮类物质为主，2020年开始合成大麻素类物质逐步成为国内最主要的新精神活性物质种类（如图2所示），这一变化趋势与国内新精神活性物质缴获物的分析结果基本保持一致，表明利用核磁谱图筛查技术监测新精神活性物质变化趋势是可靠、准确的。2021年5月11日我国发布对合成大麻素类物质整类列管的公告后，通过核磁谱图分析发现国内制造新精神活性物质的不法分子已经开始研发MDA-19、AD-18和5C-MDA-19等一系列不符合合成大麻素整类列管规则的新型合成大麻素类物质，且核磁谱图检测时间要早于缴获物首次发现时间，例如MDA-19核磁谱图检测时间是2021年5月31日，缴获物首次发现时间是2021年7月9日；AD-18核磁谱图检测时间是2021年6月17日，缴获物首次发现时间是2021年7月28日，表明利用核磁谱图筛查技术比传统缴获物分析方法能更早的掌握新精神活性物质的变化趋势。另外在核磁谱图筛查过程中也发现了CUMYL-CHMeGaCLONE、ADB-3en-BUTINACA、AMP-4en-PINACA和3,5-ADBBUTFUPPYCA等一批尚未在新精神活性物质缴获物中检出的合成大麻素成分，表明核磁谱图筛查技术是对传统缴获物分析方法的有力补充和完善。

图2 利用谱图筛查技术监测国内新精神活性物质变化趋势

近期，核磁谱图筛查结果已反馈至报送谱图省份的禁毒部门，对谱图所涉物质及其来源开展落地核查，根据各地已反馈的情况，核查确认的物质种类均与核磁谱图的筛查结果一致，表明核磁谱图筛查技术的准确率极高。例如某市报送的某第三方检测机构的核磁谱图中筛查出一张疑似为可待因的核磁氢谱和碳谱，落地核查后发现是某公司生产磷酸可待因过程中所检测的谱图。

四、谱图筛查技术在禁毒工作中的应用展望

作为毒情监测技术的创新手段，核磁谱图筛查技术已经在禁毒实战中取得了显著成效，下步将重点在以下三个方向进行不断优化和完善：

（一）进一步拓展母本谱库的覆盖范围

随着禁毒部门开始承担打击兴奋剂违法犯罪的职能，亟需尽快建立起针对兴奋剂的监测技术体系。与新精神活性物质的情况类似，部分运动员为规避服用兴奋剂而被处罚的风险会努力寻找未列管的兴奋剂作为替代物，研制兴奋剂的不法分子会通过对现有兴奋剂的结构进行修饰而合成新型未列管的兴奋剂进而逃避法律制裁，为确保研制兴奋剂的结构与预期一致，需要使用核磁共振波谱确认，因此利用核磁谱图筛查技术监测兴奋剂的滥用是可行的。中心毒品实验室下步将尽快建立覆盖常见兴奋剂的核磁母本谱库并开展兴奋剂滥用检测，为打击兴奋剂违法犯罪和更新兴奋剂管制目录提供基础数据。

（二）进一步提高谱图筛查的工作效率

核磁谱图筛查工作包括谱图收集上报、筛查比对、人工确认、线索反馈和落地核查等环节，整个流程涉及部门多、所需时间长，中心毒品实验室已依托实验数据平台建设了核磁谱图筛查比对工作平台，极大缩短了机要邮寄核磁谱图和疑似涉毒情报线索传递所需的时间，下步将重点开发基于可疑核磁谱图的新精神活性物质和兴奋剂监测预警分析功能，为基层实战部门利用核磁谱图筛查结果开展涉毒案件侦办提供技术支撑。

（三）进一步提升比对算法的智能程度

比对算法是核磁谱图筛查技术的核心，直接影响谱图筛查比对结果的准确性和可靠性。下步将继续利用Mestrelab Research分析软件优化比对算法的智能程度。一方面将实现目标物的模糊筛查，已投入使用的比对算法是基于母本谱库的特征信息进行精准筛查，通过建立结构类似物核磁谱图的预测模型，可实现对无母本谱库结构类似物的精准识别，进一步扩大核磁谱库筛查的覆盖范围；另一方面将逐步实现谱图自动比对，现有算法的筛查结果需要人工复核排除干扰，通过引入机器学习和人工神经网络，逐步固化人工复核经验并进行自主学习，减少人工复核的干预程度，逐步实现高准确率的谱图自动比对。