3-异硫氰酸酯氧化吲哚在串联环化反应中的研究进展

张颜萍，游 勇，王振华，赵建强，尹俊青，袁伟成

(1.成都大学 高等研究院，四川 成都 610106； 2.成都大学 药学院，四川 成都 610106)

0 引 言

立体选择性构建手性杂环化合物是现代有机合成的重要研究方向，同时，手性单环和多环体系在天然产物和药物中的重要作用也推动了该领域的发展[1-5].噁唑烷-2-(硫)酮[6-14]、咪唑烷-2-(硫)酮[15-16]与吡咯烷-2-(硫)酮[17-21]衍生物是有机合成和药物化学中的重要结构单元.其中，具有光学活性的噁唑烷-2-(硫)酮衍生物可用于生物活性和药物活性的化合物及天然产物的全合成.与环硫代氨基甲酸酯相比，噁唑烷-2-(硫)酮衍生物可以很容易地转化为β-羟基α-氨基化合物[6-11].近年来，α-异硫氰酸酯类化合物参与的不对称[3+2]环化反应构建噁唑烷-2-(硫)酮、咪唑烷-2-(硫)酮与吡咯烷-2-(硫)酮等衍生物受到化学工作者的广泛关注.目前报道的α-异硫氰酸酯类化合物主要有α-异硫氰酸酯酯、α-异硫酸酯酰胺与α-异硫氰酸酯磷酸酯3种类型.其中，本课题组首次报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚的合成及其参与的不对称反应[22].通过3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的串联环化反应，可以高效构建一系列含有噁唑烷-2-(硫)酮、咪唑烷-2-(硫)酮与吡咯烷-2-(硫)酮结构的螺环氧化吲哚骨架，该类骨架是许多具有生物活性和药理活性的化合物的关键结构单元(见图1).本文总结了本课题组在有机小分子催化和金属催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的Aldol/cyclization反应、Mannich/cyclization反应、Michael/cyclization反应、不对称去芳构化[3+2]环化反应与[3+3]环化反应方面的研究工作.

图1 具有生物活性的螺环氧化吲哚骨架结构化合物

1 Aldol/cyclization反应

3-异硫氰酸酯氧化吲哚与醛、酮的Aldol/cyclization反应是构建噁唑烷-2-硫酮结构单元的高效方法之一[23-26]，并且，由于螺环氧化吲哚结构单元广泛存在于临床药物和天然生物碱中，因此，噁唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物成为有机合成和药物化学研究者重点关注的化合物.

2011年，本课题组首次设计并合成了一类新型的α-异硫氰酸酯酰胺，即3-异硫氰酸酯氧化吲哚1.并报道了在1,2-二苯基乙二胺衍生的手性双功能催化剂3的作用下，3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与酮2的不对称Aldol/cyclization反应，以高达95%的收率，95∶5的非对映选择性(dr值)和98%的对映选择性(ee值)构建了一系列噁唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物4，这是首例3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与不对称反应得到螺环氧化吲哚的报道(见图2)[22].通过这一方法可以有效合成一系列复杂结构的螺环氧化吲哚衍生物.该反应对各类底物具有良好的普适性，采用不同取代的苯乙酮、β-萘乙酮与环己酮，反应均可顺利进行.3-异硫氰酸酯氧化吲哚苯环上取代基的电子性质对反应的活性和立体选择性的影响不大(4d-4e),将3-异硫氰酸酯氧化吲哚的N-Me替换成N-Bn时，仍以92%的收率，90∶10的dr值和90%的ee值得到了目标化合物.

图2 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与酮的不对称Aldol/cyclization反应

受到这一工作的启发，2013年，课题组又报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与醛5的不对称Aldol/cyclization反应，在1,2-二苯基乙二胺-硫脲3的催化作用下，以高达95%的收率，98∶2的dr值和89%的ee值得到一系列含有相邻季碳-叔碳手性中心的噁唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物6(见图3)[27].在考察底物普适性时发现，带有不同取代基的3-异硫氰酸酯氧化吲哚大多数具有较高的反应活性，与醛反应1 min就可结束.

图3 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与醛的不对称Aldol/cyclization反应

该课题组同时提出了反应可能的过渡态.1,2-二苯基乙二胺-硫脲3的叔胺部分夺取3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的质子，并与其烯醇互变异构体形成分子内的氢键；与此同时，催化剂硫脲部分的双N-H键通过与醛的羰基氧形成双氢键来活化醛.在此过渡态下，活化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚更易进攻醛发生Aldol反应;接着，氧负离子进攻3-异硫氰酸酯氧化吲哚NCS基团中的碳原子而发生分子内的环化反应，最终生成螺环氧化吲哚产物(见图4).这一过渡态充分体现了1,2-二苯基乙二胺-硫脲作为手性催化剂在活化亲核试剂和亲电试剂的双功能特性.

图4 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与醛反应的可能过渡态

2012年，课题组报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与靛红7的Aldol/cyclization反应，以1 mol%的三乙胺为催化剂，能以高达97%的收率和99∶1的dr值得到一系列螺环氧化吲哚的衍生物8(见图5)[28].

图5 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与靛红的Aldol/cyclization反应

2 Mannich/cyclization反应

α-异硫氰酸酯类化合物与亚胺的Mannich/cyclization串联反应是构建咪唑烷-2-硫酮衍生物的高效方法之一.基于叔胺-硫脲催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚在不对称Aldol/cyclization反应中取得显著成功的例子，2012年，课题组报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与靛红亚胺9的Mannich/cyclization反应，以1 mol%的三乙胺为催化剂，能以高达97%的收率和99∶1的dr值得到一系列螺环氧化吲哚的衍生物10(见图6)[28].此反应的优点是反应条件温和，产物具有双螺环氧化吲哚的骨架结构.此外，该非对映体产物可以很容易通过柱层析分离.

图6 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与靛红亚胺的串联反应

2015年，课题组报道了以商业化的奎宁12为催化剂，3-异硫氰酸酯氧化吲哚与对甲苯磺酰基(Ts)保护的醛亚胺11发生不对称Mannich/cyclization反应，以高达99%的收率，大于99∶1的dr值和97%的ee值构建一系列咪唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物13(见图7)[29].另外，该催化体系对其他类型的亚胺也具有良好的底物普适性，例如，N-PMP醛亚胺、N-二苯基膦酰基醛亚胺与N-Boc靛红亚胺均可与3-异硫氰酸酯氧化吲哚1反应得到目标分子.

图7 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与醛亚胺的不对称Mannich/cyclization反应

根据实验结果，并结合有关α-异硫氰酸酯类化合物与醛亚胺的文献报道，课题组对该反应提出了可能的过渡态.奎宁C9-OH与Ts保护的亚胺形成氢键，奎宁的三级胺部分夺取3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位碳原子上的质子，使其烯醇异构化，烯醇化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的Si面进攻亚胺的Si面；随后，氮负离子进攻3-异硫氰酸酯氧化吲哚中NCS基团的碳原子，进而得到螺环氧化吲哚产物13(见图8).

图8 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与醛亚胺可能的反应过渡态

2019年，课题组报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与1,3,5-三嗪14的不对称Mannich/cyclization反应.在奎宁-硫脲15的催化下，1,3,5-三取代的六氢三嗪14原位生成甲醛亚胺14’，与3-异硫氰酸酯氧化吲哚1发生不对称的Mannich/cyclization反应，以高达99%的收率和93%的ee值得到咪唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚的衍生物16(见图9)[30].这是首次报道有机小分子催化三嗪参与不对称反应的例子.

Cd在贵州9个地区农业土壤中的吸附呈先快速吸附，然后慢速吸附再到平衡吸附的趋势，其动力学过程可用伪二级动力学模型较好地描述。其吸附数据可用Freundlich模型较好地拟合。在低浓度区，呈线性增加趋势，随着液相中Cd浓度的增加，土壤对Cd的吸附量增大，Cd在土壤中的吸附-解吸过程存在滞后效应。

图9 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与三嗪的不对称Mannich/cyclization反应

此外，课题组提出了一个合理的反应路径.1,3,5-三取代的三嗪14原位生成甲醛亚胺，环己二胺-硫脲催化剂的双N-H键与醛亚胺形成氢键，进而活化底物；同时，催化剂的三级胺部分夺取3-异硫氰酸酯氧化吲哚碳3位的质子，使其亲核性增强；在手性催化剂的立体控制下，3-异硫氰酸酯氧化吲哚活化的碳3位进攻醛亚胺的Re面;紧接着，氮负离子进攻3-异硫氰酸酯氧化吲哚的NCS基团发生分子内的环化反应，得到R构型的咪唑烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物(见图10).

图10 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与1,3，5-三嗪反应可能的活化模式

2020年，课题组又报道了有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与环酮亚胺17和磺酰亚胺20的不对称Mannich/cyclization反应，能以高达99%的收率，大于20∶1的dr值和89%的ee值得到一系列手性螺环氧化吲哚衍生物19和22(见图11)[31].该报道是3-异硫氰酸酯氧化吲哚与环酮亚胺反应构建含有复杂多环体系的螺氧化吲哚类化合物的第一个例子.

图11 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与环酮亚胺的不对称Mannich/cyclization反应

根据实验结果和3-异硫氰酸酯氧化吲哚与亚胺反应的相关报道，课题组提出了可能的反应过渡态.催化剂硫脲部分的双N-H键通过与环酮亚胺形成双氢键来活化环酮亚胺底物；同时，催化剂的叔胺部分夺取3-异硫氰酸酯氧化吲哚碳3位的质子，进而增加其亲核性.在环己二胺骨架提供的手性环境下，失去质子的3-异硫氰酸酯氧化吲哚烯醇互变异构体3位的Si面进攻亲核试剂环酮亚胺的Si面；随后，氮负离子进攻3-异硫氰酸酯氧化吲哚NCS基团的碳原子，得到螺环氧化吲哚的化合物(见图12).

图12 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与环酮亚胺可能的反应过渡态

3 Michael/cyclization反应

3.1 有机小分子催化的Michael/cyclization反应

2013年，课题组报道了奎宁衍生的硫代氨基甲酸酯24催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与烯基吖内酯23及3-烯基氧化吲哚26的不对称Michael/cyclization反应，能够以高达99%的收率，大于99∶1的dr值和大于99%的ee值得到3个连续手性中心的吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物25和27(见图13)[32].

图13 3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称Michael/cyclization反应

为了进一步说明3-异硫氰酸酯氧化吲哚在合成结构复杂的螺环氧化吲哚化合物方面的通用性，2013年，课题组报道了商业化的奎宁12催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3-甲基-4-硝基-5-烯基异恶唑28之间的Michael/cyclization反应.在温和的反应条件下，能以高达97%的收率，大于99∶1的dr值和98%的ee值得到吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物29(见图14)[33].通过克级反应与产物的衍生化实验证实了该方法的潜在应用价值.

图14 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-甲基-4-硝基-5-烯基异恶唑的不对称反应

基于课题组利用有机小分子催化剂催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的Michael/cyclization反应构建吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚化合物取得的显著成就，2014年，课题组又报道了3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与不饱和吡唑啉酮30及不饱和异恶唑啉酮32的Michael/cyclization反应，仍然以商业化的奎宁12为催化剂，能够以高收率和良好的立体选择性得到吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物31和33(见图15)[34].

图15 3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称Michael/cyclization反应

此外，课题组提出了可能的活化模式.奎宁的三级胺部分夺取3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位上的质子，同时，奎宁C9-OH部分通过氢键作用活化不饱和吡唑啉酮与不饱和异恶唑啉酮.第一步，3-异硫氰酸酯氧化吲哚失去质子后互变的异构体3位碳负离子进攻不饱和吡唑啉酮与不饱和异恶唑啉酮的β位；紧接着，不饱和吡唑啉酮与不饱和异恶唑啉酮的α位进攻3-异硫氰酸酯氧化吲哚NCS基团的碳原子，进而得到螺环氧化吲哚产物(见图16).

图16 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与不饱和吡唑啉酮及不饱和异恶唑啉酮反应可能的催化模式

2019年，课题组报道了手性双功能硫脲催化剂35催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与β,γ-不饱和α-酮酯34的不对称Michael/cyclization反应，能够以高达99%的收率，大于99∶1的dr值和大于99%的ee值得到一系列吡咯烷-2-硫酮螺氧化吲哚衍生物36(见图17)[35].值得注意的是，在生物活性的初步评估中发现产物螺环氧化吲哚36a和36b具有显著的抗炎活性.

图17 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与β,γ-不饱和α-酮酯的不对称Michael/cyclization反应

图18 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与β,γ-不饱和α-酮酯可能的反应催化模式

2019年，课题组报道了以商业化的奎宁12催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基异恶唑37的不对称Michael/cyclization串联反应，能够以高达95%的收率，大于20∶1的dr值和96%的ee值得到3个手性中心相邻的双螺环氧化吲哚化合物38.该报道不同于之前报道的3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基异恶唑的α-区域选择性的不对称[3+2]环加成反应，它是首例β-区域选择性的不对称[3+2]环加成反应(见图19)[36].

图19 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基异恶唑的Michael/cyclization反应

课题组还提出了可能的活化模式.奎宁的叔胺部分作为碱夺取3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的质子，烯醇互变的异构体2位羟基与叔胺形成氢键，奎宁C9-OH与3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基异恶唑的硝基形成氢键，进而活化底物.3-异硫氰酸酯氧化吲哚失去质子后互变的异构体3位的碳负离子进攻亲电试剂3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基异恶唑的β位；随后，亲电试剂的α位进攻3-异硫氰酸酯氧化吲哚NCS基团的碳原子，最终得到双螺环氧化吲哚产物(见图20).

图20 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-甲基-4-硝基-5-吲哚烯基异恶唑反应可能的活化模式

3.2 无催化剂的Michael/cyclization反应

2018年，课题组报道了在没有催化剂条件下，3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与香豆素类化合物39和41的Michael/cyclization反应，能够以高达92%的收率和大于20∶1的dr值得到3个手性中心相邻且含有3个生物活性基团的化合物40和42(见图21)[37].值得注意的是，采用羧基活化-脱羧的策略促进化学惰性的香豆素类化合物39和41参与Michael/cyclization反应是非常有效的.此外，该方法可用于扩展生物活性分子的种类及数量，为药物筛选提供新的候选分子.

图21 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与香豆素类化合物的Michael/cyclization反应

4 不对称去芳构化[3+2]环化反应

2015年，课题组报道了奎宁衍生的硫代氨基甲酸酯24催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3-硝基吲哚43的不对称去芳构化[3+2]环化反应，以高收率和优秀的立体选择性得到3个手性中心相邻的手性吲哚啉并吡咯烷2-硫酮螺环氧化吲哚的衍生物44(见图22)[38].但是，反应体系对于R2为Et、Bn和Ph的3-异硫氰酸酯氧化吲哚及R2为Ms、Ns、Cbz、Ac和Boc的3-硝基吲哚等底物的适用性不佳，反应的立体选择性差.另外，为了进一步扩大这一方法的应用潜力，对产物进行了衍生化实验，产物可转化为结构多样的螺环氧化吲哚产物(见图23).更重要的是，这是有机小分子催化3-硝基吲哚参与的不对称去芳构化环化反应的首例报道.

a) MeI,K2CO3,acetone,0 oC,12 h;b) BnBr,K2CO3,acetone,0 ℃,12 h;c) H2O2,HCOOH,CH2Cl2,0 ℃ to room temperature,12 h;d) Zn,TMSCl,EtOH,reflux,4 h;e) AcOH,H2SO4,100 ℃,3 h;f) NaBH4,NiCl2,MeOH,24 h图22 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基吲哚的不对称去芳构化[3+2]环化反应

图23 多环螺环氧化吲哚的衍生实验

鉴于有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基吲哚的不对称去芳构化[3+2]环化反应在R2为Et、Bn和Ph的3-异硫氰酸酯氧化吲哚及R2为Ms、Ns、Cbz、Ac和Boc的3-硝基吲哚等底物中的适用性不佳，同年，课题组又发展了金属催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3-硝基吲哚43的不对称[3+2]环化反应.以Zn(OTf)2与二苯胺连接的双恶唑啉配体L1的络合物为催化剂，该反应顺利进行，以几乎定量的收率和优秀的立体选择性得到一系列螺环氧化吲哚类衍生物44(见图24和表1)[39].值得关注的是，该课题的金属催化策略在非对映选择性和对映选择性方面明显优于先前报道的有机小分子催化的方法.该催化体系弥补了有机小分子催化体系在立体选择性方面的不足之处.

图24 金属催化与小分子催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基吲哚的不对称去芳构化[3+2]环化反应

表1 金属催化与小分子催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基吲哚的不对称去芳构化[3+2]环化反应的对比表

续表1

此外，课题组还提出了一个可能的活化模式.Zn(Ⅱ)作为路易斯酸活化3-硝基吲哚，同时，配体的N-H基团作为路易斯碱活化3-异硫氰酸酯氧化吲哚.首先，3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的Si面进攻3-硝基吲哚2位的Re面；随后，3-硝基吲哚3位的碳负离子进攻NCS基团的碳原子而发生分子内的环化反应，进而得到3个手性中心相邻的多环螺氧化吲哚的产物44(见图25).

图25 金属Zn催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基吲哚[3+2]环化反应可能的催化模式

2017年，课题组报道了以Zn(OTf)2与双恶唑啉配体L2组成的络合物为催化剂催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3-硝基苯并噻吩45及3-硝基吡啶并噻吩46的不对称去芳构化[3+2]环化反应，以几乎定量的收率和优秀的对映选择性得到一系列结构多样的且3个手性中心相邻的螺环氧化吲哚化合物47和48(见图26)[40].

图26 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基苯并噻吩及3-硝基吡啶并噻吩的不对称去芳构化[3+2]环化反应

课题组同样提出了可能的催化模式，该催化体系为双活化模式.Zn(OTf)2与双恶唑啉配体L2组成的络合物催化剂作为路易斯酸与硝基配位，以活化3-硝基苯并噻吩；催化剂的N-H基团作为路易斯碱活化3-异硫氰酸酯氧化吲哚.3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的Si面进攻3-硝基苯并噻吩2位的Re面；随后，3-硝基苯并噻吩的3位的碳负离子进攻NCS基团的碳原子而发生分子内的环化反应，得到一系列目标产物(见图27).

图27 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-硝基苯并噻吩反应可能的催化模式

基于这一工作的启发，课题组对金属Zn催化的不对称去芳构化反应进行了更加深入的研究.2018年，课题组报道了金属Zn(OTf)2与双恶唑啉配体L2组成的络合物为催化剂，催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与2-硝基苯并呋喃49的不对称去芳构化[3+2]环化反应，以93%～98%的收率 ,大于或等于99∶1的dr值和大于或等于99%的ee值得到结构多样的含有2,3-二氢苯并呋喃结构单元且有3个相邻手性中心的螺环氧化吲哚衍生物50(见图28)[41].

图28 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基苯并呋喃的不对称去芳构化[3+2]环化反应

课题组同样提出了可能的催化模式.Zn(OTf)2/双恶唑啉L2组成的络合物为催化剂，Zn(II) 与2-硝基苯并呋喃49的硝基配位以活化底物，同时，双(恶唑啉)配体的N-H基团作为路易斯碱活化3-异硫氰酸酯氧化吲哚.在Zn(OTf)2/双恶唑啉配合物催化剂的双活化模式下，3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的Re面进攻2-硝基苯并呋喃3位的Re面；随后，2-硝基苯并呋喃2位的碳负离子进攻NCS基团的碳原子而发生分子内的环化反应，得到高收率和高立体选择性的目标产物(见图29).

图29 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基苯并呋喃反应可能的催化模式

同年，课题组又报道了以金属Zn(OTf)2与双恶唑啉配体L2的络合物为催化剂，3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与2-硝基吲哚51及2-硝基苯并噻吩53的不对称去芳构化环化反应，以几乎定量的收率和优秀的立体选择性得到结构多样且3个手性中心相邻的螺环氧化吲哚化合物52和54(见图30)[42]

同样，课题组提出了可能的催化模式.首先，Zn(OTf)2/双恶唑啉络合物的Zn(II)活化2-硝基吲哚或2-硝基苯并噻吩；同时，二苯胺连接的双(恶唑啉)配体的N-H基团作为路易斯碱活化3-异硫氰酸酯氧化吲哚.在Zn(OTf)2/双恶唑啉络合物催化剂的双活化模式下，3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位的Re面进攻2-硝基吲哚或2-硝基苯并噻吩3位的Re面；随后，2-硝基吲哚或2-硝基苯并噻吩2位的碳负离子进攻NCS基团的碳原子而发生分子内的环化反应，形成一系列螺环氧化吲哚化合物(见图31).

图31 金属催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基吲哚及2-硝基苯并噻吩反应可能的活化模式

2021年，课题组报道了有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与缺电子苯并杂环49和53的不对称去芳构化[3+2]环化反应.以辛可尼丁-(L)苯丙氨酸-硫脲双功能三氢键催化剂55催化反应，能以高达99%的收率，94∶6的dr值和97%的ee值得到结构多样的含有3个手性中心相邻的螺环氧化吲哚衍生物50′和54′(见图32与图33)[43].以辛可尼丁-芳酰胺56催化3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基吲哚51的反应时，以高收率和良好的立体选择性得到目标产物52′(见图34)[43].与课题组先前过渡金属催化的研究相比，有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与2-硝基苯并呋喃及2-硝基苯并噻吩反应得到了非对映异构体产物50′和54′，与2-硝基吲哚的反应中获得了对映异构体产物52′.

图32 有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基苯并呋喃的不对称去芳构化[3+2]环化反应

图34 有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基吲哚的不对称去芳构化[3+2]环化反应

课题组还提出了一种可能的活化模式，解释了3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基苯并呋喃及2-硝基苯并噻吩之间的不对称去芳构化环化反应的立体控制.催化剂的3个N-H键与2-硝基苯并呋喃或2-硝基苯并噻吩的硝基形成氢键，进而被活化和定向；同时，催化剂的叔胺部分活化和定向3-异硫氰酸酯氧化吲哚.在双活化的催化模式下，3-异硫氰酸酯氧化吲哚C3位的Re面进攻2-硝基苯并呋喃与2-硝基苯并噻吩C3位的Si面，接着进行分子内的环化反应得到(C1R、C2R和C3S)构型的目标产物(见图35).

图33 有机小分子催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基苯并噻吩的不对称去芳构化[3+2]环化反应

图35 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-硝基吲哚可能的反应过渡态

5 [3+3]环化反应

2016年，课题组报道了对甲苯磺酸介导的3-异硫氰酸酯氧化吲哚1与3-吲哚基甲醇57的[3+3]环化反应，能够以高达99%的收率和大于20∶1的dr值得到一系列螺环氧化吲哚的化合物58(见图36)[44].此外，提出了可能的催化模式.首先，3-吲哚基甲醇与Brønsted酸反应，生成水合阳离子化合物A，脱水后得到中间体B；与此同时，3-异硫氰酸酯氧化吲哚3位失去质子后得到烯醇互变的异构体C;接着，C进攻中间体B得到中间体D；最后，吲哚环上2位的碳负离子进攻NCS的碳原子得到目标产物(见图37).

图36 3-吲哚基甲醇与3-异硫氰酸酯氧化吲哚的[3+3]环化反应

图37 3-异硫氰酸酯氧化吲哚与3-吲哚基甲醇的 [3+3]环化反应可能的活化模式

6 结 语

在过去的十年中，有机小分子和金属催化的3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称串联环化反应取得了显著的成果，为制备其他途径难以合成的螺环氧化吲哚类化合物提供了新方法.然而，目前已发展的3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的串联环化反应类型仍较局限.未来，开发基于3-异硫氰酸酯氧化吲哚的新型分子间不对称串联环化反应将是该领域发展的重要方向，其中包括新型底物的设计合成与新型催化剂体系的设计开发.此外，深入研究反应机理对该领域的进一步发展也至关重要.