医院获得性肺炎患者美罗培南血药浓度不达标的危险因素分析Δ

石璐，陈芳，鲁广先，段露芬，陆件，庄智伟，徐金慧，许洪涛，吴超，周琴，唐莲#b（.南京医科大学附属苏州医院药剂科，江苏苏州 500；.南京医科大学附属苏州医院重症医学科，江苏苏州 500；.南京医科大学附属苏州医院急诊监护室，江苏苏州 500；.杭州佰辰医学检验所有限公司，杭州 00）

医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）是我国最常见的医院获得性感染，诊断和治疗较为困难，患者病死率高[1]。导致HAP的病原体经体外药敏试验往往提示多重耐药，且耐药谱不断扩展[2―3]。美罗培南作为常用碳青霉烯类药物，对临床治疗HAP有重要作用。但是，重症HAP感染患者病理生理学复杂，如存在液体状态改变、血清白蛋白浓度变化、微血管衰竭等，且常伴有器官功能衰竭或损伤，从而影响抗菌药物的药动学（pharmacokinetics，PK），使得药物PK/药效学（pharmacodynamics，PD）难以达标。有研究指出，早期适当的抗菌药物治疗能显著改善重症感染患者的临床结局，并推荐通过治疗药物监测（therapeutic drug moni‐toring，TDM）进行剂量调整，以提高PK/PD达标率[4―5]。目前，尚不确定美罗培南稳态血药谷浓度未达标的危险因素，因此筛选血药谷浓度不达标的高危人群，以进一步探讨优化HAP患者美罗培南的给药方式是临床重点关注的问题[6]。本研究旨在筛选美罗培南稳态血药谷浓度不达标的危险因素，以期为临床制定药物治疗方案及进行个体化药物浓度监测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性分析，选择南京医科大学附属苏州医院2020年1月至2021年6月入住重症监护室、目标性或经验性使用美罗培南抗感染治疗并进行美罗培南稳态血药谷浓度检测的130例HAP患者为研究对象。本研究的纳入标准为：（1）参考《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）》[7]诊断为HAP的患者。（2）年龄≥18岁。（3）肌酐清除率＞25 mL/（min·1.73 m2）或因急性肾损伤行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的患者。采用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率：男性肌酐清除率＝[（140－患者年龄）×体质量（kg）]/[0.818×血清肌酐水平（μmol/L）]，女性肌酐清除率＝男性肌酐清除率×0.85。（4）初始美罗培南给药剂量为1 g，q8 h，静脉滴注1 h，给药剂量参考文献[8―9]设置。（5）使用美罗培南4～5次后并在3 d内检测了美罗培南稳态血药谷浓度的患者。本研究的排除标准为：（1）美罗培南稳态血药谷浓度抽样时机不合理。（2）血液透析、间断肾脏替代治疗或使用体外膜肺氧合的患者。（3）美罗培南用药＜7 d。（4）美罗培南稳态血药谷浓度超过检测限（0.1～100.0 mg/L）。（5）美罗培南用药前后患者资料不全。收集患者的年龄、性别、体质量、急性生理学及慢性健康状况Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evalu‐ationⅡ，APACHEⅡ）评分、序贯器官衰竭评估（sequen‐tial organ failure assessment，SOFA）评分、白蛋白、肌酐、肌酐清除率、是否行CRRT治疗、并发症、负平衡量、用药剂量、用药疗程、联合其他抗菌药物使用情况等资料。本研究经南京医科大学附属苏州医院伦理委员会审批通过，审批号：K-2020-044-K01。

1.2 美罗培南稳态血药谷浓度测定

所有患者给予美罗培南4～5次后血药谷浓度达到稳态，在下一次给药前30 min取静脉血标本置于黄色采血管，2～8℃冰箱存放，2 h内送至检验科进行离心（3 000 r/min、10 min）处理，取上清液置于－80℃冰箱保存。在3 d内完成美罗培南稳态血药谷浓度检测。仪器选用Jasper™高效液相色谱仪联用AB SCIEX 4500质谱仪（均购自美国SCIEX公司）。操作方法：以美罗培南-D6为内标，乙腈蛋白沉淀，Agilent SB-AQ RRHD为色谱柱（50 mm×3.0 mm，1.8 μm），水相为0.1%甲酸水溶液，有机相为0.1%甲酸甲醇溶液，流速为0.4 mL/min，柱温为45℃，进样量为2 μL。采用电喷雾离子源和多反应监测扫描，美罗培南离子通道质荷比（m/z）384.6→141.1，解簇电压65 V，碰撞能量35 eV；美罗培南-D6离子通道m/z 390.2→146.9，解簇电压65 V，碰撞能量35 eV。方法学考察结果显示，美罗培南在0.50～100.00 μg/mL浓度范围内具有良好的线性关系（r＞0.99），定量下限为0.50 μg/mL；定量下限和低、中、高浓度的质控品批内和批间精密度分别在2.23%～6.21%和2.02%～8.86%范围内，平均回收率在98.00%～103.35%范围内。方法均符合2020年版《中国药典》（二部）要求[10]。

1.3 美罗培南稳态血药谷浓度靶标的确定

对于缺乏表型可检测的获得性耐药机制的病原体，将其流行病学折点所定义的美罗培南最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）确定为稳态血药谷浓度靶标。本研究包含经验性治疗，因此确定美罗培南的MIC折点为2 mg/L[2―4,11―12]。根据100%fT＞MIC（fT是指游离血药浓度超过MIC的持续时间），将稳态血药谷浓度≥2 mg/L视为达标，＜2 mg/L视为不达标。耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌定义为美罗培南对革兰氏阴性菌的MIC＞8 mg/L[13]。采用微量肉汤稀释法测定MIC：经阳离子校正的M-H培养基对抗菌药物进行不同浓度的稀释后，再接种待测菌，经室温培养后，读取无抗菌药物的对照孔，从低浓度到高浓度逐一比较，以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度作为MIC。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行数据处理，计量资料不满足正态分布，以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，采用非参数秩和检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析法筛选美罗培南稳态血药谷浓度不达标的危险因素，计算比值比（odds ratio，OR）及95%CI。检验水准α＝0.05。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线筛选危险因素的警戒值并评估危险因素的预测价值。

2 结果

2.1 稳态血药谷浓度不达标的单因素分析结果

130例使用美罗培南抗感染治疗的HAP患者，根据“1.3”项下标准，将患者分为稳态血药谷浓度≥2 mg/L组（85例）和稳态血药谷浓度＜2 mg/L组（45例）。单因素分析结果显示，年龄、体质量、行CRRT治疗例数、负平衡量、肌酐水平、肌酐清除率、颅脑损伤例数、呼吸衰竭例数、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）例数、感染性休克例数在美罗培南稳态血药谷浓度≥2 mg/L组和＜2 mg/L组间差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1。

2.2 稳态血药谷浓度不达标的多因素Logistic回归分析结果

将表1中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，其中行CRRT治疗、颅脑损伤、呼吸衰竭、MODS、感染性休克为二分类变量，阳性者赋值为1，阴性赋值为0。结果显示，年龄、负平衡量、颅脑损伤为美罗培南稳态血药谷浓度不达标的独立危险因素（P＜0.05）。结果见表2。

表1 2组患者一般资料比较及稳态血药谷浓度不达标的单因素分析结果

表2 稳态血药谷浓度不达标的多因素Logistic回归分析结果

2.3 连续性变量独立危险因素的ROC曲线及预测价值评估

将多因素Logistic回归分析中筛选为独立危险因素的连续性变量（年龄、负平衡量）作为检验变量，稳态血药谷浓度达标作为状态变量绘制ROC曲线，结果见图1。由图1可知，患者年龄为58岁时，ROC曲线下面积最大（0.744），灵敏度为0.882，特异度为0.556，约登指数为0.438，即年龄＜58岁时美罗培南稳态血药谷浓度不达标的风险增加；负平衡量为520.5 mL/24 h时，ROC曲线下面积达到最大（0.827），灵敏度为0.722，特异度为0.905，约登指数为0.628，即负平衡量＞520.5 mL/24 h时美罗培南稳态血药谷浓度不达标的风险增加。

图1 年龄和负平衡量的ROC曲线及预测价值评估

2.4 颅脑损伤对美罗培南稳态血药谷浓度和肌酐清除率的影响

多因素Logistic回归分析显示，二分类变量颅脑损伤是美罗培南稳态血药谷浓度不达标的危险因素。将130例HAP患者根据“是否颅脑损伤”，分为颅脑损伤组（38例）和非颅脑损伤组（92例）。结果显示，颅脑损伤组患者的肌酐清除率[75.4（51.0，108.1）mL/（min·1.73 m2）]显著高于非颅脑损伤组患者[49.9（29.2，71.2）mL/（min·1.73 m2）]，差异有统计学意义（P＜0.001）。颅脑损伤组患者的美罗培南稳态血药谷浓度[1.0（0.5，2.9）mg/L]显著低于非颅脑损伤组患者[12.0（4.4，19.7）mg/L]，差异有统计学意义（P＜0.001）。2组患者的美罗培南稳态血药谷浓度分布见图2。

图2 颅脑损伤组与非颅脑损伤组患者美罗培南稳态血药谷浓度分布

3 讨论

美罗培南的杀菌特性呈时间依赖性，其PK/PD靶标%fT＞MIC应在50%～75%范围内，而专家共识推荐100%fT＞MIC甚至100%fT＞（4～5）×MIC的PK/PD靶标更适用于重症感染患者[2]。美罗培南蛋白结合率为2%[9]，其稳态血药谷浓度基本等同于游离药物浓度，本研究以100%fT＞MIC作为药效学靶标。在初始治疗无法获得分离菌株的MIC时，根据国内外专家共识和指南推荐，美罗培南的流行病学MIC折点为2 mg/L，本研究将美罗培南稳态血药谷浓度≥2 mg/L视为达标。

单因素分析结果显示，美罗培南稳态血药谷浓度不达标的相关因素包括年龄、体质量、是否行CRRT治疗、负平衡量、肌酐水平、肌酐清除率、颅脑损伤、呼吸衰竭、MODS、感染性休克。美罗培南主要以原型经肾脏排出，负平衡量大时美罗培南清除增加，从而导致稳态血药谷浓度下降。美罗培南在肾功能正常患者中的半衰期约为1 h，而在肾功能不全患者中的半衰期增加至6 h。研究证明，美罗培南可通过血液透析清除[14]。肾功能与美罗培南剂量之间存在相关性，当患者肌酐清除率＜70 mL/（min·1.73 m2）或接受肾脏替代治疗时，采用美罗培南常规给药方案就具有较高的PK/PD达标率[15]。有研究显示，β-内酰胺类药物浓度不达标的危险因素为性别（男性）、估算肾小球滤过率≥90 mL/（min·1.73 m2）和高体质量指数[16]，行CRRT治疗显著增加了浓度达标的可能性，与本文筛选的相关因素类似。肾功能不全、行CRRT治疗及肾功能亢进的患者由于肾功能动态变化，且CRRT不同参数和模式对药物清除的影响不同，宜监测美罗培南稳态血药谷浓度，个体化调整用药剂量。

多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、负平衡量和颅脑损伤是美罗培南稳态血药谷浓度不达标的独立危险因素。年龄和负平衡量具有较高的预测价值。本研究结果显示，对于年龄较低（＜58岁）及负平衡量较大（＞520.5 mL/24 h）的患者，宜增加给药剂量或频次以提高稳态血药谷浓度达标率。本研究结果还显示，颅脑损伤患者的肌酐清除率高于非颅脑损伤患者，而美罗培南稳态血药谷浓度则显著低于非颅脑损伤患者，这提示颅脑损伤的患者更容易由于肌酐清除率较高而出现美罗培南稳态血药谷浓度不达标的情况。有研究表明，颅脑损伤患者常出现肾功能亢进，导致以原型经肾脏排泄的药物（如万古霉素）的有效治疗浓度不足[17―18]。但目前笔者查阅文献尚未见美罗培南在颅脑损伤与非颅脑损伤患者中的血药浓度差异的研究。导致本研究结果的原因可能为：颅脑损伤患者多数存在肾脏清除增强[17―18]，从而使美罗培南清除增加，降低了美罗培南稳态血药谷浓度。Roberts等[19]对重症患者β-内酰胺类药物PK/PD与临床结局相关的多中心研究结果显示，100%fT＞MIC与临床治愈和微生物清除相关，可获得更好的临床治疗结局，该研究结果提示，对于颅脑损伤患者，宜适当增加美罗培南给药剂量或频次，并加强血药浓度监测，以个体化调整剂量。

本研究也存在一定不足：（1）采用美罗培南流行病学MIC折点作为稳态血药谷浓度的达标标准，与临床实践中测定的MIC值有一定差异，且部分患者为经验性用药，对美罗培南稳态血药谷浓度达标情况的判定可能有一定影响，需综合评估。（2）回顾性研究可能存在考察变量采集的数据不全等问题。（3）本研究纳入的样本量有限，有待进一步扩大样本量来评估美罗培南血药谷浓度达标与临床疗效的相关性。

综上所述，HAP患者年龄＜58岁、存在颅脑损伤及负平衡量＞520.5 mL/24 h时，美罗培南稳态血药谷浓度不达标的风险增加，该类患者宜监测美罗培南稳态血药谷浓度并个体化调整给药剂量。