消癥丸治疗子宫肌瘤临床疗效的meta分析

张雅宣 余金明

复旦大学公共卫生学院，上海 200032

子宫肌瘤为妇科常见良性肿瘤，由子宫平滑肌与纤维结缔组织组成[1]，多发于30～50岁女性，我国子宫肌瘤的患病率为11.21%[2]，占女性生殖器良性肿瘤的52%[3]，呈逐年升高趋势[4]。临床表现为不规则的阴道出血、腹部包块或疼痛、白带增多及经期延长等症状[5]，可引发继发性贫血和不孕症，严重危害女性生殖健康。目前，临床对子宫肌瘤的主要治疗手段包括手术、介入和药物治疗等，并建议未影响正常生活的患者优先采用药物控制[6]。消癥丸是用于治疗乳腺增生症的中成药，临床发现其对乳腺增生症患者的子宫肌瘤有治疗作用，能缩小肿瘤，改善患者的血液流变学指标[7-10]。近来关于消癥丸治疗子宫肌瘤的研究日益增多[7-8]，但文献质量良莠不齐，尚无大样本、多中心的临床研究。本研究通过对消癥丸治疗子宫肌瘤的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究进行meta分析，系统评价消癥丸治疗子宫肌瘤的有效性，为临床治疗子宫肌瘤提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“消癥丸”为关键词在中国知网（CNKI）、万方、维普数据库进行中文文献检索，以“Xiaozheng Pills”为关键词在PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase和BIOSIS Previews等 外 文 数 据库进行英文文献检索，检索时限为1990年1月至2021年8月，收集正式发表的消癥丸对比桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①RCT研究。②纳入患者临床诊断为子宫肌瘤[11]。③对照组用桂枝茯苓丸治疗，试验组用消癥丸治疗。④临床疗效评价标准一致，治愈：临床症状彻底消失，肿瘤全部消散，患者子宫恢复到正常尺寸；显效：临床症状基本消失、肿瘤明显缩小（B超检查肿瘤三径和缩小程度＞2.5 cm）；好转：临床症状改善、肿瘤缩小不明显（B超检查子宫三径和缩小1.5～2.5 cm）；无效：未出现改变迹象甚至病症加剧[7]。

排除标准：①无疗效数据；②动物实验等文献；③非治疗子宫肌瘤的研究；④非RCT研究；⑤研究药物与本研究不一致。

1.3 文献筛选及数据提取

由2名研究员独立进行文献筛选、评价和数据提取，遇到分歧由第3名研究员决定。提取内容包括：作者、发表时间、研究对象和样本量、随机方法、纳排标准、治疗方案、治疗时间、有效率、治愈率和血液流变学指标（全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数、红细胞比容）等。

1.4 质量评价

由2名研究员按照Cochrane系统评价手册5.1.0[12]中的质量评价工具对每个纳入的研究进行风险偏倚评估，评估内容包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③研究者和受试者施盲；④研究结局盲法评价；⑤结果数据的完整性；⑥报告偏倚；⑦其他。对每项给出高风险、低风险或不清楚的判定，遇到分歧咨询第3名研究者解决，评价结果由Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险图、偏倚风险汇总图呈现。

1.5 统计学方法

采 用R 4.1.1和RevMan 5.4软 件 进 行 统 计 学分析，显著性水平设为0.05，有效例数=（治愈+显效+好转）例数。二分类变量（是否有效、是否治愈）使用相对危险度（RR）并计算其95%可信区间（CI）；连续性变量使用均数差（MD）并计算其95%CI。异质性分析使用Q检验并计算I2，异质性较小（I2≤50%，P＞ 0.10）时采用固定效应模型，异质性较大（I2＞50%，P≤0.10）时采用随机效应模型，以森林图表示其结果。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

各数据库检索初步获得文献206篇，剔除重复文献104篇，阅读题目、摘要后排除91篇，全文阅读后排除7篇，纳入合格文献4篇[7-10]，全部为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献情况及质量评价

纳入的4篇文献均采用随机分组法，1篇按随机数表法分组，1篇按分层随机配对法分组，另2篇未给出具体随机方法，共纳入病例1328例，对照组440例，试验组888例。纳入文献基本特征见表1，偏倚风险评估结果见图2～3。文献总体质量一般，偏倚风险表评价内容项多为“不清楚”。

图2 Cochrane风险偏倚评估结果（1）

表1 纳入文献基本特征

图3 Cochrane风险偏倚评估结果（2）

2.3 meta分析结果

2.3.1 临床有效率纳入4篇文献[7-10]均报道了有效率，各研究结果间异质性较小（P=0.99，I2=0%），用固定效应模型进行meta分析，试验组有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI（1.13，1.24），Z=7.09，P＜ 0.0001]，见图4。

图4 消癥丸治疗子宫肌瘤临床有效率的meta分析森林图

2.3.2 临床治愈率纳入的4篇文献[7-10]均报道了治愈率，各研究结果间异质性较大（P＜ 0.01，I2=77%），用随机效应模型分析，试验组治愈率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.99，95%CI（1.29，3.08），Z=3.10，P＜ 0.01]，见图5。

图5 消癥丸治疗子宫肌瘤临床治愈率的meta分析森林图

2.3.3 血液流变学指标有3篇文献[7-8，10]报告了血液流变学指标的变化。五项指标异质性均较小（高切全血黏度：P=0.97，I2=0%；低切全血黏度：P=1.00，I2=0%；血浆黏度：P=1.00，I2=0%；红细胞聚集指数：P=0.98，I2=0%；红细胞比容：P=1.00，I2=0%），故均采用固定效应模型进行meta分析。试验组血液流变学指标[高切全血黏度：MD=-2.31，95%CI（-2.40，-2.22），Z=-50.36，P＜ 0.0001；低 切 全 血 黏 度：MD=-3.40，95%CI（-3.63，-3.18），Z=-29.80，P＜ 0.0001；血浆黏度：MD=-0.36，95%CI（-0.38，-0.34），Z=-34.72，P＜ 0.0001；红细胞 聚 集 指 数：MD=-0.30，95%CI（-0.33，-0.27），Z=-21.99，P＜ 0.0001；红 细 胞 比 容：MD=-0.13，95%CI（-0.20，-0.06），Z=-3.76，P=0.0002]改善程度均优于对照组，差异均有统计学意义，见图6～10。

图6 消癥丸治疗子宫肌瘤对高切全血黏度指标改善的meta分析森林图

图7 消癥丸治疗子宫肌瘤对低切全血黏度指标改善的meta分析森林图

图8 消癥丸治疗子宫肌瘤对血浆黏度指标改善的meta分析森林图

图9 消癥丸治疗子宫肌瘤对红细胞聚集指数指标改善的meta分析森林图

图10 消癥丸治疗子宫肌瘤对红细胞比容指标改善的meta分析森林图

2.4 发表偏倚

对临床有效率和临床治愈率进行“漏斗图”分析，结果显示纳入研究在漏斗图两边分布不对称，由于本研究纳入文献较少，难以通过漏斗图判断是否存在发表偏倚，见图11～12。

图11 临床有效率发表偏倚分析漏斗图

图12 临床治愈率发表偏倚分析漏斗图

3 讨论

子宫肌瘤在中医学属于“癥瘕”“石瘕”等范畴[13]，《灵枢经》将其病因归为外感寒邪、内伤情志致气机郁滞，日久出现血瘀，瘀血凝滞结成块为肿块[14]。官涵[15]认为血瘀证是本病的基本证类，治疗以活血化瘀、散结软坚为主[16]。消癥丸由柴胡、香附、大黄、青皮、川芎、莪术、土鳖虫、浙贝母、当归、白芍和王不留行11味药材组成[17]。柴胡、当归、香附、青皮疏肝解郁；川芎、莪术活血行气止痛；浙贝母清热化痰、开郁散结；大黄消肝胃郁热；土鳖虫破血逐淤、消癥止痛；王不留行活血通络；川芎通利血脉[18]，全方共奏“疏肝行气、活血化痰、软坚散结”之功效。临床显示消癥丸对子宫肌瘤、乳腺增生症等女性雌激素相关疾病疗效较好[19-22]。现代药理学研究发现消癥丸能有效抑制大鼠子宫肌瘤生长，降低血清雌激素水平，促进子宫肌瘤细胞的凋亡，作用机制可能与上调促凋亡蛋白Bax和下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达有关[23-25]。

本研究纳入4项RCT研究，对临床有效率、治愈率及血液流变学指标进行meta分析，结果显示相较于桂枝茯苓丸，用消癥丸治疗子宫肌瘤的临床有效率和治愈率均更高，高切全血黏度、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数及红细胞比容等血液流变学指标降低。

本研究的局限性：①所有纳入研究均未提及分配隐藏，其中2项研究未提及随机分组方法；②纳入的4项研究均为单中心、小样本的临床试验；③仅纳入4篇中文文献，尚无英文文献，文献数量较少，难以判断是否存在发表偏倚。

综上，相较于用桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤，用消癥丸治疗的临床有效率和治愈率更高，并能改善血液流变学指标，对子宫肌瘤具有良好的治疗作用。但受纳入文献数量和质量的限制，消癥丸治疗子宫肌瘤的疗效及安全性仍需更严格的大样本、多中心随机双盲临床试验加以验证。