参附注射液联合高容量血液滤过对脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症患者的治疗效果及血清Ang-2、SP-D水平的影响

李喆，刘金华，何龙培，蔡茜，朱应群

（长沙市第三医院呼吸与危重症学科，湖南 长沙 410015）

急性呼吸窘迫综合症（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由肺外原因和肺内原因引起的，以肺毛细血管弥漫性损伤、通透性增强为基础，以肺水肿、透明膜形成和肺不张为主要病理变化，以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为临床特征，其病死率较高[1-2]。ARDS的诱发因素较多，但脓毒症是诱发ARDS的主要原因，而且其致死率也明显高于其他类型的ARDS[3]。临床上应用中西医结合治疗，使中西医优势互补，常可取得较好的疗效[4]。连续性血液净化技术能够有效清除血液中的毒素，是西医治疗脓毒症的常用治疗方式[5]。参附注射液为中药制剂，有益气温阳作用，临床上对肺水肿有着较好的疗效。血管生成素2（Ang-2）是血管生长因子的一种，对毛细血管新生有着相当重要的作用[6]。肺泡表面活性蛋白D（SP-D）作为一种生物标志物，能够表征肺部损伤情况[7]。基于此，本研究应用参附注射液联合高容量血液滤过对脓毒症诱发的ARDS患者进行治疗，并对其肺功能及血清中的Ang-2和SP-D水平进行检测。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年7月～2020年9月长沙市第三医院呼吸与危重症学科收治的脓毒症诱发ARDS患者，共60例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，每组各30例。本研究符合医学伦理学要求并通过长沙市第三医院伦理委员会的审核批准。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准脓毒症诊断标准：参照2016年欧洲重症医学会（ESICM）与美国重症医学会（SCCM）联合发布的“第三次脓毒症和脓毒症休克国家共识”中对脓毒症的诊断标准[8]；ARDS诊断标准：参照2012年“柏林定义”中对ARDS的诊断标准[9]。

1.2.2 纳入标准①符合上述脓毒症及ARDS的诊断标准；②经相关指标检测，明确判定为细菌性脓毒症；③本人及其家属对本研究知情并签署了相关知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准①同时合并有晚期肾功能和肝功能衰竭的患者；②患有免疫性疾病、恶性肿瘤或肺、骨髓移植史的患者；③高度过敏体质及对治疗药物过敏的患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤格拉斯哥昏迷指数评分≤7分的患者；⑥临床医师认为不能进行有创性支持治疗的患者；⑦存在心肌损伤的患者。

1.2.4 脱落、剔除标准①治疗期间，发现与治疗药物无关的新的病情，不能继续接受治疗的患者；②治疗期间，由于其他各种原因不能继续接受治疗的患者；③治疗过程中服用了其他药物的患者；④相关实验数据存有疑虑的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组主要参考2016欧洲重症医学会（ESICM）与美国重症医学会（SCCM）联合发布的“第三次脓毒症和脓毒症休克国家共识”和2015年中华医学会发布的《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南（试行）》[10]，给予镇静药物和胃肠动力药物、肠内及肠外营养、合理应用的抗菌药物、机械通气（PB840呼吸机）和高容量血液滤过治疗。应用Prismaflex血滤机（瑞典金宝公司中国有限公司）进行高容量血液滤过治疗，静脉置管被选作血管通路，长度＞25 cm。参数设置：应用碳酸氢盐置换液，流速为45 mL/（kg·h），采用肝素抗凝、应用前稀释80%的方法，治疗模式为连续性静脉-静脉血液滤过。每日进行24 h滤过，前置换为80%，每个滤器应用24 h，血流量为150～200 mL/min，置换量＞60 L/d（脱水时200～800 mL/h），置换液流量＞60 mL/（kg·h）。记录每小时的准确出入量，应用限制性液体管理，胶体液应用6%羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，静脉滴注量为20～50 mL/kg。当患者呼气末正压≤5 cmH2O，PaO2/FiO2≥200 mmHg时，血滤停止；血滤治疗至少3 d，平均治疗时间为（6.52±2.4）d。疗程为7 d。

1.3.2 观察组在对照组的基础上配合参附注射液治疗。用法：参附注射液（三九制药有限公司生产，批准文号：国药准字Z20043117；批号：12190125），注射量为40 mL/d，以20 mL/h静脉泵入治疗。疗程为7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 血气分析应用罗氏cobas b123床旁血气分析仪对2组患者治疗前后的动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）值进行检测，并计算氧合指数（PaO2/FiO2）。

1.4.2 ICU住院时间和机械通气时间观察并比较2组患者的ICU住院时间和机械通气时间。

1.4.3 临床症状、体征变化观察2组患者治疗前后的临床症状、体征变化情况。

1.4.4 血流动力学参数观察2组患者治疗前后心率（HR）、中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）等血流动力学参数的变化情况。

1.4.5 炎症因子及Ang-2和SP-D的检测于治疗前、治疗4 d后和治疗7 d后，对2组患者的血清白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、Ang-2和SP-D水平进行监测。各项指标的检测均由本院检验科完成。

1.5 统计方法使用SPSS 19.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间两两比较采用独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较对照组30例患者中，男14例，女16例；年龄42～84岁，平均年龄（70.24±6.91）岁；急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHⅡ）评分为（19.23±4.27）分。观察组30例患者中，男13例，女17例；年龄40～86岁，平均年龄（71.02±7.59）岁；APACHⅡ评分为（19.41±5.02）分。2组患者的性 别、年龄、APACHⅡ评分等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后血气分析指标比较表1结果显示：治疗前，2组患者的PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2均较治疗前改善（P＜0.05），且观察组对PaO2、PaCO2和PaO2/FiO2的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者治疗前后血气分析指标比较Table 1 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

表1 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者治疗前后血气分析指标比较Table 1 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例30 30 30 30 PaO2/mmHg 56.35±3.42 97.68±4.52①②57.02±3.49 85.42±2.41①PaCO2/mmHg 54.12±1.28 39.12±1.01①②53.98±1.29 42.98±0.79①PaO2/FiO2 135.68±5.39 253.10±14.02①②137.03±6.83 216.39±8.69①

2.3 2组患者机械通气时间及ICU住院时间比较表2结果显示：观察组患者的机械通气时间和ICU住院时间分别为（5.29±1.82）d、（11.25±2.64）d，对照组分别为（6.78±2.19）d、（13.49±3.86）d，组间比较，观察组患者的机械通气时间和ICU住院时间均较对照组明显缩短，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者机械通气时间及ICU住院时间比较Table 2 Comparison of the time of mechanical ventilation and time of ICU stay between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）（±s）

表2 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者机械通气时间及ICU住院时间比较Table 2 Comparison of the time of mechanical ventilation and time of ICU stay between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）（±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与对照组比较

组别对照组观察组t值P值例数/例30 30机械通气时间/d 6.78±2.19 5.29±1.82②2.870 0.006 ICU住院时间/d 13.49±3.86 11.25±2.64①2.620 0.011

2.4 2组患者临床症状和体征改善情况治疗后，2组患者的呼吸窘迫症状均有所缓解，双肺湿罗音均有所减少，氧合功能均明显改善，胸部X射线检查发现患者斑片状阴影逐渐消散。其中，观察组的改善情况优于对照组，且具有较快的改善速率。

2.5 2组患者治疗前后血流动力学指标比较表3结果显示：治疗前，2组患者的HR、MAP和CVP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的HR、MAP和CVP均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对HR、MAP和CVP的改善作用均有优于对照组趋势，但组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者治疗前后血流动力学指标比较Table 3 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

表3 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者治疗前后血流动力学指标比较Table 3 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS）before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较

组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例30 30 30 30 HR/（次·min-1）135.38±12.04 113.43±10.43①136.38±10.48 109.32±8.94①MAP/mmHg 73.28±5.38 80.42±3.89①72.96±4.92 81.53±4.02①CVP/cmH2O 6.68±0.86 8.93±1.05①6.54±0.69 9.18±1.21①

2.6 2组患者治疗前后炎症因子指标比较表4结果显示：治疗前，2组患者血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗4 d后，2组患者血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平均较治疗前有所改善（P＜0.05），且观察组对血清Ang-2和SP-D水平的改善作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗7 d后，2组患者血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平均较治疗前明显改善（P＜0.05），且观察组对血清IL-6、TNF-α、Ang-2和SP-D水平的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者炎症因子指标比较Table 4 Comparison of the serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS） （±s）

表4 2组脓毒症诱发急性呼吸窘迫综合症（ARDS）患者炎症因子指标比较Table 4 Comparison of the serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with sepsis-induced acute respiratory distress syndrome（ARDS） （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组时间治疗前治疗4 d后治疗7 d后治疗前治疗4 d后治疗7 d后例数/例30 30 30 30 30 30 IL-6/（ng·L-1）163.49±60.21 96.69±61.28①80.38±51.28①171.38±59.38 90.28±58.35①40.23±32.84①③TNF-α/（ng·L-1）31.27±16.73 22.71±10.38①15.03±7.83①32.81±13.29 20.63±9.38①10.89±5.02①②Ang-2/（pg·mL-1）412.36±70.31 367.48±50.28①340.36±40.25①418.48±50.38 340.25±40.29①②301.38±50.21①③SP-D/（ng·mL-1）80.93±20.51 60.47±18.42①51.42±13.82①81.38±10.34 51.39±14.89①②40.21±10.36①③

3 讨论

急性呼吸窘迫综合症（ARDS）在中医学中并没有与之对应的病名，但其与“气急喘”“忽作喘”“卒喘”“暴喘”和“卒上气”等病症的临床表现相似[11]。研究[12]认为，脓毒症诱发的ARDS，其病机可概括为肺气逆乱、气机失调、肺失宣降和邪毒犯肺。邪毒袭肺，损伤肺气，使肺失肃降、宣发功能，导致肺气上逆而不降，故而出现鼻翼煽动、气促和喘息等症状。外邪侵肺，肺之主气功能丢失，气体交换和呼吸出现异常，清气不能吸入，浊气不能排出，导致宗气生化无源，使肺失去正常的行血、助心之功能，不能贯心脉以协助推动心脏血液循环，故而机体出现缺血、缺氧症状[13]。另外，血不利则为水，肺宣降功能失调，气机逆乱，全身津液不能正常散布，滞留于胸中，积聚成痰，发为痰饮，引起肺水肿，阻滞气机而发为ARDS。因此，在治疗上，常用平喘、解毒和调气之法根治[14]。而目前西医对ARDS的主要治疗手段为血液滤过，通过将患者血液中的各种炎性介质和毒素滤过清除，从而促进ARDS患者呼吸功能的改善[15]。

参附注射液是由经典方剂参附汤通过现代工艺分离提取而成的一种中成药注射制剂，具有回阳救逆、益气固脱作用[16]。其主要由黑附片和红参两种中药组成，有效成分为去甲乌头碱和人参皂苷。人参皂苷能够降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量，增强心肌收缩力并扩张血管；去甲乌头碱有升高血压、提高心率和增强心肌收缩力的作用。前期研究表明，参附注射液能够对炎症因子释放产生抑制作用，进而有效抑制体内炎症反应[17]。

本研究结果发现，参附注射液能够有效改善患者的血气指标（PaO2、PaCO2和氧合指数）（P＜0.01），减少了患者的ICU住院时间和机械通气时间（P＜0.05或P＜0.01），让患者能够得到更快速的恢复。此外，患者的临床症状与体征变化也证明了参附注射液能够更好地改善患者的临床症状。本研究结果还发现，观察组患者血清中白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平在治疗7 d后均明显低于对照组，表明了参附注射液能够对体内炎症反应进行有效抑制，从而降低了炎症因子的分泌。上述指标均表明参附注射液能够改善患者肺功能，让患者更快速地脱离危险。

血管生成素2（Ang-2）作为一种内皮细胞合成的重要因子，其具有496个氨基酸，主要位于染色体8p21之 上[18]。Ang-2能 够 作 用 于ASPK/JNK路径，促进动脉平滑肌细胞的增殖。还有研究报道，Ang-2能够诱导细胞外信号调节激酶1/2磷酸化，而且这一磷酸化过程在细胞增殖过程中起着相当重要的作用，Ang-2对细胞外信号调节激酶1/2磷酸化的作用是浓度响应型，与Ang-2水平呈正相关[19]。Ang-2水平与患者毛细血管的渗漏增强有关，患者Ang-2水平越高，则代表患者的肺急性损伤越严重。本研究结果表明，观察组在给予参附注射液治疗后，血清Ang-2水平较治疗前显著降低（P＜0.05），而且其降低作用明显优于对照组（P＜0.01），表明参附注射液能够有效降低患者血清Ang-2水平，进而也表明参附注射液能够对患者肺部毛细血管进行修复，减少渗漏。

肺泡表面活性蛋白D（SP-D）是由Ⅱ型肺泡细胞分泌的一种脂蛋白，可辅助巨噬细胞对病原微生物的吞噬。在哮喘、重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病患者中，血清SP-D水平均有上升[20]，说明SP-D水平的升高与患者的肺损伤有密切的关系[21]。本研究结果显示，治疗前，2组患者的血清SP-D均在一个较高水平，但经过治疗后，2组患者的血清SP-D水平均降低（P＜0.05），特别是观察组患者，在给予参附注射液治疗后，患者的血清SP-D水平降低更显著（P＜0.01）。这也充分表明了参附注射液对患者肺功能的改善作用，说明其能够对肺部毛细血管进行修复，减少病原微生物入侵血液系统，进而降低SP-D水平。

综上所述，参附注射液联合高容量血液滤过对脓毒症诱发的ARDS患者的治疗效果显著，能够有效改善患者的肺功能并且降低患者血清中Ang-2和SP-D水平，具有较高的临床推广价值。