沙库巴曲缬沙坦治疗高血压有效性及安全性的系统评价Δ

陈 灿，李晓烨，田 丹，李 静，吕迁洲，李晓宇

(复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032)

高血压常与其他心血管危险因素并存，可损害心脏、大脑和肾脏等重要器官的结构和功能，最终导致器官衰竭[1]。《中国心血管健康与疾病报告2020》中的数据显示，目前我国高血压人群已达2.45亿，如果所有的高血压患者接受降压治疗并控制良好的话，每年将减少80.3万例心血管病事件[2]。研究结果显示，通过抗高血压治疗，可以显著降低脑卒中、充血性心力衰竭和肾功能不全相关的发病率和死亡率[3]。虽然目前有许多种类的抗高血压药，但是仍需探索新的制剂，从而进一步改善患者的血压控制水平[4-5]。沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，可以同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和利尿钠肽系统，主要通过利钠利尿、血管舒张、抑制RAAS和交感神经活性来实现多途径降压[6]。由于双重抑制脑内啡肽和血管紧张素受体，在降低血压方面表现出互补作用，因此，与血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)相比，ARNI可以使患者的血压进一步降低[7-8]。既往的系统评价结果显示，与对照药物相比，ARNI具有更优的降压效果，且不显著增加不良事件的发生，合并心力衰竭的高血压患者应优选ARNI[9-11]。也有研究结果表明，ARNI与ARB相比具有类似的降压效果，且会显著增加低血压的发生[12-13]。本研究旨在补充国内数据库相关文献，对国内外沙库巴曲缬沙坦治疗高血压患者的研究进行全面分析，为临床实践提供循证医学依据。

1 资料与方法

本研究的报告遵循“Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses”(PRISMA)声明[14]。

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究对象为年龄≥18岁的高血压合并或不合并心力衰竭的患者；(2)研究组患者接受沙库巴曲缬沙坦治疗，对照组患者接受其他抗高血压药(如ARB、钙通道阻滞剂)治疗；(3)报告平均坐位收缩压(msSBP)、平均坐位舒张压(msDBP)相对于基线的改变值，平均动态收缩压(maSBP) 、平均动态舒张压(maDBP)相对于基线的改变值，血压控制率、不良事件或严重不良事件发生率等结局指标，主要结局指标为msSBP、msDBP、maSBP及maDBP相对于基线的改变值，次要结局指标为血压控制率、不良事件或严重不良事件发生率；(4)研究类型为随机对照试验(RCT)。

排除标准：观察性研究、综述、病例报告、病例系列、动物研究及评论；研究对象为<18岁的患者；未报告上文规定的结局指标。

1.2 文献检索及文献筛选

通过检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网、万方数据库及维普数据库，获取沙库巴曲缬沙坦治疗高血压的RCT，检索时限为建库至2021年11月30日。采用主题词与自由词相结合的检索策略，中文检索词为“高血压”“沙库巴曲缬沙坦”“诺欣妥”和“ARNI”；英文检索词为“hypertension”“high blood pressure”“sacubitril/valsartan”“angiotensin receptor blockers”“angiotensin receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ receptor blockers”“ARNI”和“angiotensin receptor neprilysin inhibitor”。2名研究人员(陈灿和李晓烨)独立进行文献的标题、摘要以及全文的筛选，以确定是否符合纳入与排除标准，在文献筛选过程中如遇分歧，通过协商或寻求第三方裁决。

1.3 数据提取和偏倚风险评估

2名研究者采用标准的电子表格对符合纳入标准的研究进行数据的提取，提取的数据包括作者、发表年份、研究地区、诊断、年龄、性别、样本量、干预措施、药物剂量和随访时间等。采用Cochrane偏倚风险评估工具，从7个领域(包括随机序列的产生、分配隐藏、实施者和评估者双盲、结局评估盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他来源的偏倚)评估纳入研究的偏倚风险，每个领域的偏倚可被评估为“高风险”“低风险”或“未知风险”。

1.4 数据合成与分析

采用RevMan 5.4软件[15]进行Meta分析。对于连续型变量，计算研究组与对照组之间的平均差(MD)及其95%置信区间(CI)；对于二分类变量，计算两组之间的风险比(RR)或风险差(RD)及其95%CI。主要分析采用随机效应模型进行数据的定量合成。研究间的异质性采用χ2检验和I2进行分析，若P<0.1和(或)I2≥50%，则认为各研究间存在显著异质性。根据沙库巴曲缬沙坦的日剂量(100、200或400 mg/d)对纳入的研究进行亚组分析。敏感性分析采用逐一剔除各研究以及改变效应模型的方法进行。对于纳入研究数≥9个的结局指标，采用漏斗图的方法评估发表偏倚情况。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征

通过文献检索与筛选，共获取14项RCT涉及15篇文献[7-8,13,16-27](其中2篇文献[7-8]来自同一项RCT)，纳入11 428例高血压患者；其中13项研究[7-8,13,16-22,24-27]中的对照药物为ARB，1项[23]为氨氯地平；沙库巴曲缬沙坦剂量为100～400 mg/d，多数研究采用了400 mg的日剂量；各研究的研究周期为1～52周，其中7项研究[18,20-21,23-27]随访时间≤8周，见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 纳入研究的偏倚风险评估

纳入的14项研究中，除2项中文研究[16-17]外，其余均为双盲、RCT研究；仅2项研究(3篇文献[7-8,13])阐明了在分组中采用分配隐藏的方法；所有研究均无选择性报告及不完整的结果数据。纳入研究的偏倚风险评估见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评估Fig 1 Risk of bias of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 沙库巴曲缬沙坦与ARB比较：(1)平均坐位血压。分别有2项[22,25]、6项[18-20,22,25,27]及9项研究[8,13,16-18,21,24-25,27]报告了沙库巴曲缬沙坦100、200及400 mg/d与ARB的降压效果比较。Meta分析结果显示，与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦100 mg/d(MD=-1.58 mm Hg，95%CI=-2.09～-1.07，P<0.000 01)、200 mg/d(MD=-4.57 mm Hg，95%CI=-5.88～-3.27，P<0.000 01)及400 mg/d(MD=-5.03 mm Hg，95%CI=-5.43～-4.64，P<0.000 01)均可以显著降低患者的msSBP水平，差异均有统计学意义，见图2；与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦100 mg/d(MD=-0.66 mm Hg，95%CI=-0.98～-0.33，P<0.000 1)、200 mg/d(MD=-2.25 mm Hg，95%CI=-2.86～-1.63，P<0.000 01)及400 mg/d(MD=-4.48 mm Hg，95%CI=-8.57～-0.39，P=0.03)均可以显著降低患者的msDBP水平，差异均有统计学意义，见图3。

图2 沙库巴曲缬沙坦与ARB降低msSBP程度比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of degree of reduction in msSBP levels by sakubatril valsartan and ARB

(2)平均动态血压。与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d(MD=-3.69 mm Hg，95%CI=-4.80～-2.58，P<0.000 01)[18-20,22,25,27]及400 mg/d(MD=-4.31 mm Hg，95%CI=-6.56～-2.07，P=0.000 2)[18,24-25,27]均可以显著降低患者的maSBP水平，差异均有统计学意义，见图4；与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d(MD=-1.65 mm Hg，95%CI=-2.06～-1.23，P<0.000 01)及400 mg/d(MD=-1.64 mm Hg，95%CI=-2.55～-0.73，P=0.000 4)均可以显著降低患者的maDBP水平，差异均有统计学意义，见图5。

图4 沙库巴曲缬沙坦与ARB降低maSBP水平程度比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of degree of reduction in maSBP levels by sakubatril valsartan and ARB

图5 沙库巴曲缬沙坦与ARB降低maDBP水平程度比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of degree of reduction in maDBP levels by sakubatril valsartan and ARB

(3)血压控制率。与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d(RR=1.28，95%CI=1.14～1.42，P<0.000 1)[18-19,22,25,27]及400 mg/d(RR=1.25，95%CI=1.14～1.37，P<0.000 01)[18,24-25,27]均可以显著提高患者的血压控制率，差异均有统计学意义，见图6。

图6 沙库巴曲缬沙坦与ARB的血压控制率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of blood pressure control rate between sacubitril valsartan and ARB

(4)不良事件与严重不良事件。与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d(RR=1.06，95%CI=0.97～1.16，P=0.18)[18-22,25,27]及400 mg/d(RR=1.00，95%CI=0.98～1.01，P=0.52)[7,16-18,24-27]均未使不良事件发生率明显升高，差异均无统计学意义，见图7；与ARB相比，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d(RD=-0.00，95%CI=-0.01～0.01，P=0.55)[18-22,25,27]及400 mg/d(RD=-0.00，95%CI=-0.01～0.00，P=0.14)[7,16-18,24-27]均未使严重不良事件发生率明显升高，差异均无统计学意义，见图8。

图7 沙库巴曲缬沙坦与ARB的不良事件发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of adverse events between sacubitril valsartan and ARB

图8 沙库巴曲缬沙坦与ARB的严重不良事件发生率比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of severe adverse events between sacubitril valsartan and ARB

2.3.2 沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平比较：(1)平均坐位血压。仅1项研究[23]比较了沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平治疗高血压的有效性和安全性，Meta分析结果显示，与氨氯地平(10 mg/d)相比，沙库巴曲缬沙坦400 mg/d可以显著降低患者的msSBP水平，差异有统计学意义(MD=-8.06 mm Hg，95%CI=-14.70～-2.50，P=0.006)，见图9；但未显著降低患者的msDBP水平，差异无统计学意义(MD=-2.40 mm Hg，95%CI=-5.75～0.95，P=0.16)，见图10。(2)不良事件。与氨氯地平(10 mg/d)相比，沙库巴曲缬沙坦400 mg/d的不良事件发生率有降低趋势，但差异无统计学意义(RR=0.78，95%CI=0.59～1.02，P=0.07)，见图11。

图9 沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平降低msSBP水平程度比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of degree of reduction in msSBP levels by sakubatril valsartan and amlodipine

图10 沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平降低msDBP水平程度比较的Meta分析森林图Fig 10 Meta-analysis of degree of reduction in msDBP levels by sakubatril valsartan and amlodipine

图11 沙库巴曲缬沙坦与氨氯地平的不良事件发生率比较的Meta分析森林图Fig 11 Meta-analysis of comparison of adverse events between sacubitril valsartan and amlodipine

2.4 敏感性分析

敏感性分析结果与主要分析结果一致，说明合并后的结果具有稳健性。

3 讨论

本研究结果显示，与其他抗高血压药(包括ARB及氨氯地平)相比，沙库巴曲缬沙坦可以进一步降低患者的血压水平，提高高血压控制率，且未显著增加不良事件和严重不良事件的发生。

ARNI可以抑制利钠肽降解和血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)。其中利钠肽系统，尤其是心房和脑利钠肽在心血管系统的病理生理学中起着关键作用[28]。脑内啡肽酶抑制剂通过减少脑利钠肽和缓激肽的分解来加速血管舒张和利钠活动，从而达到降压的目的。然而，脑内啡肽酶抑制剂会同时增加血管紧张素Ⅰ和Ⅱ的水平，从而对高血压患者的血压产生不同的影响[29]。此外，ARNI可以阻断AT1受体，从而激动血管紧张素Ⅱ受体2(AT2)产生血管舒张作用。因此，ARNI结合了脑内啡肽酶抑制剂和ARB，增加了与AT2受体相结合的血管紧张素Ⅱ的水平，并产生积极的生物学反应。上述机制似乎是沙库巴曲缬沙坦较ARB降压效果更强的原因。

本研究中发现，沙库巴曲缬沙坦的剂量越大，血压控制率越高，接受沙库巴曲缬沙坦400 mg/d患者的血压控制率可达54.1%。Yang等[11]的研究也发现，ARNI 400 mg/d的降压效果比200 mg/d更强。本研究结果提示，与对应剂量的缬沙坦、奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦400 mg/d可使患者的收缩压、舒张压继续降低4～5 mm Hg。沙库巴曲缬沙坦的血压控制效果优于ARB的原因可能为：传统ARB的主要作用为降低交感神经驱动，或抑制RAAS；而ARNI既抑制RAAS，又抑制血清利钠肽的分解，导致进一步的利钠和血管舒张[21]。与氨氯地平10 mg/d相比，虽然沙库巴曲缬沙坦可以显著降低患者的收缩压水平，但是未降低舒张压水平。由于该结果仅来自1项研究[23]，且该研究主要关注ARNI对于肥胖合并高血压患者胰岛素敏感性的影响，因此，未来需要更多的研究探索上述2类药物的降压疗效差别。

PARADIGM-HF研究[30]结果显示，在有症状的射血分数降低的心力衰竭患者中，沙库巴曲缬沙坦组出现症状性低血压和非严重血管性水肿的患者比例高于ARB组。PARAGON-HF研究[7]结果显示，ARNI在心力衰竭患者中的降压作用显著高于缬沙坦，具有更高的低血压发生率，但两者其他不良事件发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。本研究中发现，沙库巴曲缬沙坦与对照药物具有类似的不良事件和严重不良事件的发生率。这与一项专门探讨ARNI安全性的系统评价结果相似，且该研究发现，虽然ARNI在治疗心力衰竭患者时伴有较高的低血压发生风险，但在治疗高血压患者时并未发现有明显升高的低血压发生率[31]。可能有2个原因导致上述差异，首先，心力衰竭患者基础情况较差，经常暴露于各种药物，对于药物的降压效应更敏感；其次是给药错误，在非预期的情况下快速暴露于ARNI可能会增加低血压的发生。此外，虽然ARNI可能规避了与缓激肽过量和血管肽酶抑制剂相关的潜在安全问题，但考虑到心力衰竭患者的预期寿命低于高血压患者，在无心力衰竭的高血压患者中，ARNI的一些长期不良反应可能被忽略或隐藏，今后可以通过真实世界研究的方式进一步监测其安全性。

在临床实践中，对于传统抗高血压药治疗达不到目标血压值的高血压患者，ARNI可以作为一个很好的治疗选择，其强大的降压效果可使患者避免因血压不达标而需要增加服药种类，更具有便利性。本研究有以下局限性：首先，本研究中的对照药物主要为ARB，沙库巴曲缬沙坦是否优于其他种类抗高血压药仍需研究。其次，纳入的各研究间存在相当大的异质性，尽管已按照对照药物和沙库巴曲缬沙坦剂量的不同进行了亚组分析，但仍没能很好地消除研究间的异质性。各研究间有可能存在其他临床或方法学上的差异，从而导致了统计学上的异质性。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦可能比传统抗高血压药更有效地降低高血压患者的血压水平，而不会显著增加不良事件的发生风险。未来仍需更多临床研究来调查年龄、性别、种族以及不同人群特征对沙库巴曲缬沙坦降压效果的影响，并观察其长期的不良反应。