螺内酯治疗射血分数保留性心力衰竭的研究进展

黄正林

(雅安市人民医院心内科，四川 雅安 625000)

心力衰竭(心衰)是多数心血管疾病的最后阶段，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活是其主要病理生理机制，抑制二者活性是治疗关键。螺内酯通过非选择性拮抗醛固酮与受体结合，抑制其发挥生理作用。其治疗心衰表现为利尿、抗炎、抑制胶原蛋白生成、改善心肌纤维化及血管内皮功能等，目前无文献证明对射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、中间范围射血分数心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)和射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)存在治疗机制差别。HFpEF可导致严重心血管事件以及死亡率的升高，特别是老年人。随着中国老龄化逐渐加重，这一特殊心衰亚组被越来越重视。目前HFpEF的治疗措施还未形成标准模式。 作为最具成本效益的心衰治疗药物，螺内酯已被证实对HFrEF具有抗心室重塑及降低全因死亡率等特性，且在临床应用超过30年[1]，目前有超过1 500篇文献报道研究这种药物在心衰中的应用。自2016年ESC对心衰进行新的分型，研究者对这种已熟知药物的相关研究仍在不断创新。螺内酯对HFpEF是否获益尚存争议，相关研究内容包括利尿作用及利尿外作用机制、对生活质量和预后的影响，以及临床使用影响因素等。现综述相关文献，以期探索目前螺内酯治疗HFpEF的研究方向和临床应用效果。

1 HFpEF的病理生理特点

与HFrEF和HFmrEF不同，HFpEF被定义为有心衰症状和体征，射血分数(ejection fraction，EF)≥50%，存在静息或活动时左心室充盈压增高[2]，是多种危险因素、合并症及心脏结构改变综合影响的结果[3]。HFpEF的发病机制还未阐明，可能包括慢性炎症、细胞功能障碍、氧化应激、内分泌代谢和神经激素调节异常等[4]。HFpEF患者左心室壁张力增加，舒张压-容积关系较正常心脏向上和向左移动[5]，提示容积的变化更大，进而增加了左心室舒张末期压力。 此外，大多数HFpEF患者由于心脏变时功能及心肌收缩力储备下降，增加活动并未足量增加心输出量[6]，故HFpEF可导致神经内分泌激活，同时出现心肌间质纤维化、室壁僵硬度增加、细胞外基质外渗以及血管功能障碍等[7]。不同病因的HFpEF的病理生理机制存在差别，但还未被充分认识，因此缺乏标准治疗方案。目前的研究支持HFpEF预后好于HFrEF和HFmrEF。

2 与心衰标志物和神经内分泌的关系

作为醛固酮受体拮抗剂，螺内酯主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，拮抗醛固酮作用，降低HFrEF患者心肌纤维化程度和脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平，改善左心室功能。Aldo-DHF随机对照研究[8]提示螺内酯可降低HFpEF患者N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。HOMAGE研究[9]也认为螺内酯可降低BNP水平，但未影响血管紧张素转换酶2的浓度。TOPCAT序列研究[10]显示，低水平BNP的患者使用螺内酯后有临床获益，而高水平患者效果不明显，不过这项研究纳入的HFpEF诊断标准是EF>45%，低于目前的认识。多数研究认为螺内酯可降低HFpEF患者的BNP/NT-proBNP水平。但2015年的一项荟萃分析认为螺内酯未降低HFpEF患者的BNP/NT-proBNP水平[11]，不过纳入分析的各研究对象的BNP水平差异大，部分在正常范围，统计上P值也接近0.05(0.053～0.076)，且阴性结果的纳入研究对象局限于老年女性患者、入组数量少(24例)，故这项综述不足以否定螺内酯降低BNP/NT-proBNP水平的作用。另一方面，由于HFpEF患者可无BNP水平的升高[12]，因此螺内酯的作用观察不能单纯依据BNP水平的变化。

3 利尿外作用

作为利尿剂，HFpEF患者在使用螺内酯早期，较安慰剂组体重下降更明显，但持续最长时间不超过1年[13]，故不能单纯用利尿作用来评价螺内酯的作用。胶原蛋白生成与心肌纤维化密切相关。螺内酯可抑制Ⅲ型胶原蛋白的合成[14]。Ⅰ型胶原蛋白与心肌纤维化关联性高于Ⅲ型，HOMAGE研究[15-16]发现螺内酯可降低Ⅰ型胶原蛋白的合成以及提高其降解。但通过检测半乳糖凝集素-3水平并不能预测生物标志物胶原蛋白因螺内酯致浓度明显降低[16]，也不能确定螺内酯能否延缓心衰进展。有意义的是这项研究推进了关于螺内酯与心肌纤维化关系的进一步探讨。

全身炎症状态是HFpEF发生的病理生理机制之一，HFpEF患者炎症水平更高[17]。使用螺内酯后，HFpEF患者肾素、生长激素、肾上腺髓质素和炎症蛋白(如肿瘤坏死因子受体超家族成员11A、白介素-18和白介素-4受体α)水平下降[18]。Aldo-DHF研究[19]发现螺内酯可减轻与NR3C2 rs5522 G等位基因相关的舒张功能障碍的进展，延缓心衰的发生。据此可推测螺内酯能影响HFpEF的发展过程。

4 改善生活质量

对HFpEF患者生活质量的研究较多，但结果不一。研究指标集中在运动能力、活动引起最大摄氧量(VO2 max)、6分钟步行试验距离、生活质量问卷调查分值[包括美国堪萨斯城心肌病患者生活质量量表(KCCQ)评分]等。IMPRESS-AF研究[20]认为螺内酯不能改善合并慢性心房颤动的HFpEF患者的运动能力、二尖瓣口舒张早期血流峰值速度与二尖瓣环舒张早期运动速度比值(E/e’)及生活质量。在TOPCAT研究[21]中，使用螺内酯组比安慰剂组的KCCQ评分更高，4个月后KCCQ评分高1.54分(P=0.002)，1年后KCCQ评分高1.35分(P=0.02)，3年后KCCQ评分高1.86分(P=0.02)。Upadhya等[22]的研究和Aldo-DHF对照研究[9]均认为螺内酯组的VO2 max较安慰剂组未升高，但Kosmala等[23]的研究认为服用螺内酯6个月后VO2 max升高20%。一项包含4 147例患者的荟萃分析发现，尽管服用螺内酯可改善某些心脏彩超指标，但6分钟步行试验距离无改善[24]。另一项包含755例患者的荟萃分析认为，和安慰剂组相比，服用螺内酯并未改善VO2 max、6分钟步行试验距离和生活质量问卷调查分值[25]。目前的研究尚不能证明使用螺内酯可改善HFpEF患者的运动耐量及生活质量，故需更多大型研究进一步阐明。

5 对预后的影响

已证实螺内酯可改善HFrEF患者的预后，但对HFpEF患者是否有类似益处，研究结果不一致。一项纳入3 445例EF>45%的心衰患者的研究[26]中，使用螺内酯并未降低住院风险和全因死亡率，但这项研究纳入了部分EF<50%的患者。一项包含6 428例患者的荟萃分析[11]认为，尽管螺内酯治疗改善了患者的生活质量和心室重塑，降低了住院率，但并未降低HFpEF患者的全因死亡率。TOPCAT序列研究[27]认为螺内酯影响HFpEF患者的首次心衰住院时间及心血管死亡率。一项针对门诊HFpEF患者的研究[28]认为，螺内酯可降低包括再入院、心血管事件发生26%的风险。判断螺内酯是否可明显降低HFpEF患者的住院时间和死亡率，以及改善预后，现有循证医学证据尚未形成共识。这可能与纳入研究的HFpEF病因众多，以及各病因心衰预后不同有关[29]。因此有必要对HFpEF进行更精细分型，并开展更大型随机对照研究进一步阐明。

6 相关影响因素

6.1 体重

肥胖、脂肪细胞信号分子(包括醛固酮、脑啡肽酶和瘦素)过度激活与导致HFpEF发生的肾交感神经及β2肾上腺素受体刺激之间关系紧密[30]，腹型肥胖和醛固酮水平呈正相关[31]。超重的HFpEF患者较HFrEF患者更常见[2]，为84%[32]。肥胖的HFpEF患者以合并症多为特征[33]，钠潴留、高神经激素循环水平、能量物质代谢的改变、肺动脉高压、心室舒张功能的影响和全身炎症是其主要的病理生理机制[32-33]。可以预测，使用螺内酯可使肥胖HFpEF患者获益，但相关研究结果不满意。TOPCAT序列研究[34]中螺内酯对肥胖患者的作用较普通患者更强。而另一项关于肥胖与螺内酯关系的研究[35]发现：在有心衰风险的患者中，肥胖者有反映脂肪生成和葡萄糖不耐受蛋白质组学特征，而螺内酯对肥胖相关的蛋白质组学的影响很小，降低了这类患者的临床获益。螺内酯应用于肥胖HFpEF患者是否临床获益，还需进一步探讨。

6.2 肾功能

几项临床对照研究[8，27，36-37]观察到，使用螺内酯后出现肌酐水平升高，甚至肾功能恶化不少见，这是导致停药及降低其临床获益的关键因素，也使临床观察更复杂。TOPCAT序列研究[27]认为，螺内酯可减少袢利尿剂的使用量，升高血肌酐水平，但未导致肾功能恶化。出现肾功能恶化与心衰不良心血管预后相关，但一项纳入1 767例患者的随机对照研究[37]显示，尽管使用螺内酯存在肾功能恶化的风险，但可降低心血管死亡风险。不同研究观察到肾功能的变化不同，可能与入选研究对象基线特征不同有关，也反映了HFpEF的复杂病因。

6.3 副作用及使用剂量

螺内酯是保钾利尿剂，使用后血清钾水平显著升高，但小剂量使用以及不合并肾功能不全情况下，仍在临床可接受范围内[38]。TOPCAT序列研究[39]中HFpEF患者使用螺内酯并未增加高血钾住院率。因此使用期间定期监测肾功能及血钾水平很重要。在一项和同类药物依普利酮的比较研究[40]中，发现螺内酯更容易出现勃起功能障碍。乳腺增生或乳房疼痛是螺内酯的常见副作用，随机对照研究[8，27，36-37，40]中发生率多在9%以下。螺内酯也未增加癌症的发生概率[41]，甚至可降低前列腺癌的发病率。螺内酯的副作用虽然常表现不严重，但却是导致停药的主要原因。在一项对照研究[42]中，螺内酯组的停药比例高于对照组，1年内停药比例最高为30%。螺内酯使用剂量也存在差异(12.5～50.0 mg/d)，各研究[8，16，20，22-23，42]未具体说明使用螺内酯剂量的依据，而高剂量螺内酯除了早期利尿作用更强，并未带来更高临床获益。小剂量螺内酯使用更常见，特别是老年和合并肾功能不全患者，对肥胖患者是否增量使用尚无定论。

其他一些研究也在探索螺内酯的广泛治疗作用。如对心脏淀粉样变性患者，尽管预后差，但螺内酯对有心脏淀粉样变性的HFpEF患者仍有益处[43]。对有难治性高血压的HFpEF患者，螺内酯可作为一线降压药物基础上的有效补充[44]，但对肺动脉高压患者未见明显疗效，故对其临床使用评价不能延伸到右心衰竭[45]。

螺内酯治疗HFpEF可改善患者的早期临床症状[13]，但缺乏相关研究证明对不同病因HFpEF的治疗机制有明显差别。近几年的指南建议螺内酯治疗HFpEF不同于HFrEF和HFmrEF，2018年中华医学会、2017年日本循环学会/日本心力衰竭学会(JCS/JHFS)和2022年AHA/ACC心衰诊断及治疗指南均是Ⅱb推荐，2021年JCS/JHFS指南更新无变化，但2019年ESC指南未给予具体推荐级别，只是叙述存在容量负荷过重时可使用利尿剂。新的文献佐证不同指南的推荐级别差异，表1列举了不同类型心衰的差异。总的来看，螺内酯应用于HFpEF治疗有一定前景。目前对螺内酯治疗HFpEF的研究未达成临床获益共识，包括改善生活质量及预后。因此有必要结合HFpEF的多元复杂病因特点[46]而寻求精细化的HFpEF分型[29，33]，这有助于HFpEF的更精准管理，并更能深入认识此心衰类型。同时也需更多、更大型的随机对照研究进一步探讨螺内酯在HFpEF管理中的应用。

表1 螺内酯治疗不同类型心衰