基于数据挖掘中医药治疗乳腺癌用药规律

袁泽焕，蔡煜佳

广州中医药大学，广东 广州 510006

乳腺癌是指发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤[1]，属中医学“乳岩、乳癖、乳疮、石岩、翻花石榴”范畴[2]。目前西医治疗以靶向治疗、手术、内分泌治疗、放化疗为主[3-6]，但有一定不良反应。近年来，中药以其多靶点、低毒性和攻补兼施等优势，在乳腺癌的治疗中发挥独特作用[7-9]。但治疗乳腺癌的方剂组方复杂，规律不明确，为更科学地运用中医药防治乳腺癌，笔者收集《肿瘤方剂大辞典》《肿瘤良方大全》和《新编常见恶性肿瘤诊治规范-乳腺癌分册》中治疗乳腺癌的方剂，运用频数统计、关联规则、聚类分析、因子分析等方法将其用药规律总结如下。

1 资料与方法

1.1 方剂来源本研究方剂来源于《肿瘤方剂大辞典》[10]《肿瘤良方大全》[11]和《新编常见恶性肿瘤诊治规范-乳腺癌分册》[12]，筛选并整理乳腺癌方剂及其中药物组成，建立数据库。

1.2 文献纳入标准主治为乳腺癌(包括乳癌、乳岩、乳腺肿瘤)的方剂；处方及用量完整明确；病理分型、分期、阶段不限；给药途径以口服为主。

1.3 文献排除标准结合其他西药或中成药干预的方剂；食疗方；重复的方剂。

1.4 中药药名规范根据标准[13-14]，对中药药名进行规范：如赤白芍拆分为赤芍、白芍，山萸肉统称为山茱萸，大云统称为肉苁蓉。

1.5 数据提取根据文献纳入标准和排除标准进行方剂筛选，制定数据提取表，将方剂名称及组成药物、剂量录入Microsoft Excel 2010。为避免数据录入缺漏，采用双人录入并相互核对的方式进行，以确保数据准确可靠。

1.6 频次统计对中药的使用频次进行统计，降序排列后导出结果。

1.7 关联规则分析运用SPSS Clementine 12.0软件所提供的Apriori版块进行关联规则分析，以剔除无意义的中药，挖掘有价值的中药。

1.8 聚类分析运用SPSS 22.0软件进行聚类分析，挖掘与每一味中药具有同质性的其他中药，以获取有分析价值的同质性中药组成。

1.9 因子分析运用SPSS 22.0软件采用主成分分析法进行因子分析，可在多变量中找到同质化程度高的代表性因子，以探究中药组成规律。

2 结果

2.1 治疗乳腺癌中药频次统计共纳入249首方剂，涉及中药383味，对所有中药进行频次统计，并将频次≥20次的中药进行降序排列，得到33味高频中药，其中抗癌解毒药8种，活血化瘀药7种，补虚药6种，化痰止咳平喘药、理气药各4种，解表药2种，利水渗湿药、平肝熄风药各1种，见表1。

表1 治疗乳腺癌中药频次统计

2.2 治疗乳腺癌中药关联规则分析在SPSS Clementine 12.0软件Apriori版块中，将支持度设为7%，置信度设为50%，最大前向数由1递增，直至不再产生新的频繁项集。分别提取中药药对和药组关联规则，其中药对关联规则44对，见表2；3味中药药组关联规则43组，见表3；4味中药药组关联规则6组，见表4。中药药对关联规则中，支持度较高的有当归→甘草、当归→瓜蒌等，置信度较高的有乳香→没药、当归→白术等；3味中药药组关联规则中，支持度较高的有香附→陈皮+当归、白芍→陈皮+当归等，置信度较高的有当归→白术+茯苓、当归→茯苓+白芍等；4味中药药组关联规则中，支持度较高的有陈皮→香附+白芍+当归、香附→茯苓+白芍+当归等，置信度较高的有白芍→白术+茯苓+当归、白术→茯苓+白芍+当归等。

表2 中药药对关联规则表

表3 三味中药药组关联规则表

表4 四味中药药组关联规则表

2.3 治疗乳腺癌中药聚类分析通过SPSS 22.0软件对提取的249个方剂中所用频次≥20次的33味中药进行聚类分析，采用系统聚类法中二分类变量资料的Ochiai算法，生成树状聚类图，见图1。纵轴表示相应中药变量，横轴表示中药之间的距离。图示代表中药之间的同质性，距离越短表示同质性越高。将距离小于15的中药归为一类，结合临床以及中医药理论，筛选得到7组中药聚类组合，见表5。

图1 中药聚类分析树状图

表5 治疗乳腺癌中药聚类分析

2.4 治疗乳腺癌中药因子分析运用SPSS 22.0软件对频次≥20次的药物进行因子分析，结果为：Bartlett′s球状检验的近似卡方F值为2 799.303，显著性P值为0.000(P<0.05)，可知数据存在内部因子结构；取样适切性量数为0.627，表示适合因子分析。使用主成分分析法进行方差最大化旋转，特征根大于1时，累计总方差为63.62%，并将载荷系数最小绝对值设置为0.4，共提取10个公因子。见表6。

表6 治疗乳腺癌中药因子分析

3 讨论

中药频次统计结果显示，用药频次20次以上的中药有33味，以夏枯草、金银花、蒲公英等抗癌解毒药和丹参、穿山甲、乳香等活血化瘀药为主，以当归、甘草、黄芪等补虚药和陈皮、青皮和橘叶等理气药为次，并配伍使用化痰止咳平喘药、解表药、利水渗湿药和平肝熄风药等。古代医家认为，乳腺癌病机与冲任失调、肾精亏虚、肾阴不足、肝脾不和、气血凝滞、外感六淫或内生五邪有关[15-16]。现代医家将乳腺癌病机概括为“虚、瘀、痰、毒”[17]。本研究结果显示，抗癌解毒药和活血化瘀药为高频用药，符合古今医家治疗乳腺癌攻毒祛邪、扶正补虚的原则[18]。现代药理研究表明，清热类中药可诱导癌细胞凋亡、干预癌细胞生长周期、调控肿瘤血管生成、抑制癌细胞转移和调节免疫微环境[19]，如金银花[20]和蒲公英[21]对乳腺癌细胞生长有抑制作用，黄连[22]和白花蛇舌草[23]可提高免疫系统对肿瘤细胞的清除识别能力。中医认为，瘀血既是乳腺癌病因，又是病理产物[24]。活血化瘀药多性温、味辛苦，具有消散瘀滞、调经止痛的作用。现代研究表明，活血化瘀中药具有抑制癌细胞生长、减轻不良反应、镇痛、改善血流变以抑制肿瘤发展转移等作用[25]，如莪术可缩小乳腺癌局部肿块并诱导其凋亡[26]；香附化瘀作用明显并有较强的镇痛作用[27]。同时，配伍使用补虚药和理气药治疗乳腺癌，体现中医对乳腺癌“气血亏虚、情志郁结”的病因认识[28]。当归、甘草、黄芪补气养血，防止乳腺癌复发、转移[29-30]；陈皮、青皮、橘叶等理气药疏肝理气，使气机通畅[31]。综上，抗癌解毒药、活血化瘀药、补虚药和理气药等配伍使用，体现了中医对乳腺癌攻毒祛邪、扶正补虚的治疗原则。

此外，瓜蒌也属于治疗乳腺癌的高频中药。瓜蒌具有清热涤痰、宽胸散结的作用[32]。现代研究表明，瓜蒌可调节内分泌，治疗乳腺癌[33]。

在关联规则分析中，当归、白芍的药物组合使用频率最高。3味、4味中药药组多以此两味中药加减配伍。当归味甘辛、性温，具有补血活血、调经止痛的功效，主治血虚诸证，被称为“妇科之圣药”[34]，可用于治疗月经不调、癥瘕结聚、虚寒腹痛和痈疽疮疡等证；白芍味苦酸、性微寒，具有养血调经、柔肝止痛等功效，医家称其“主女人一切病”[35]，可用于治疗血虚萎黄、胁痛腹痛、自汗盗汗、月经不调等证。当归与白芍是一对常见药对，同时又是逍遥散、当归芍药散、调经散、四物汤等经典方剂的核心组成药物，两者配伍使用，辛而不散、酸而不收，契合乳腺癌肝郁痰凝、冲任失调、正虚毒炽的病机特点。现代研究表明，当归主要成分为挥发油、多糖类和非挥发性成分，具有抗乳腺癌、镇痛、消炎、保肝等作用[36]；白芍主要成分为山柰酚、β-谷甾醇，可抑制乳腺癌细胞增殖分化，诱导乳腺癌细胞发生凋亡[37]。故当归和白芍在乳腺癌治疗中应用广泛。

另外，3味中药药组关联规则分析中，支持度较高的有海藻→牡蛎+夏枯草，提升度为5.26，关联性较高。海藻作为一种重要的抗肿瘤药物，性寒、味苦咸，具有软坚散结、化痰除痞、利水泻热等作用[38]。与平肝熄风药牡蛎、抗癌解毒药夏枯草配伍，具有消肿散结的作用，与乳腺癌痰凝瘀阻、肝郁气滞的病机相符合。

结合聚类分析和因子分析，对乳腺癌治疗的组方规律进行整体探究。其中，相同组合有C1-F6乳香-没药，C2-F7穿山甲-王不留行。乳香性温、没药性平，两者皆味辛、苦，入心、肝、脾经，皆属活血化瘀类中药，有活血化瘀、消肿止痛的作用。现代药理研究表明，乳香-没药主要活性成分有甘遂醇、因香酚、扁枝杉烯等，具有抑制癌细胞生长转移、诱导癌细胞凋亡自噬、消除炎症反应等作用[39]。穿山甲性寒味咸，王不留行性平味苦，皆归肝、胃经。两者配伍使用，更能发挥通经下乳、软坚消肿的功效[40-41]。现代研究证明，王不留行的主要成分黄酮苷具有抑菌、抗病毒、缓解氧化等作用[42]，可代替穿山甲治疗乳腺癌。

此外，相似组合C7-F2当归、茯苓、白芍和白术等配伍使用，是逍遥散的主要药物，具有疏肝解郁、养血健脾的功效，可治疗乳房胀痛、神疲食少等肝郁血虚脾弱证[43-45]。

从聚类分析和因子分析中，还可以得到易被忽略的隐性用药规律，为乳腺癌的治疗提供思路。如C4-F1白芷、桔梗、天花粉、金银花、甘草和黄芪组合。白芷具有燥湿止带、消肿排脓的作用，配合天花粉和金银花，有清热解毒、消肿排脓之功。黄芪具有行滞通痹、托毒排脓、生津养血、补气升阳和益卫固表等功效，现代研究证明，黄芪多糖有增强巨噬细胞吞噬能力、杀伤肿瘤细胞的作用[46]。甘草调和诸药。以上药物配合使用，契合乳腺癌“虚、瘀、痰、毒”病机，体现攻毒祛邪、扶正补虚的组方原则。