中医药在新型冠状病毒肺炎治疗中的研究进展

吴舒灵，朱宇，郑丹丹，杨乐和，赵承光，赵海洋

(1.温州大学生命科学研究院，浙江 温州 325035；2.温州市生物医药协同创新中心，浙江 温州 325035；3.温州医科大学药学院，浙江 温州 325035)

2019年12月，世界范围内陆续出现多起不明原因肺炎患者，经过多方诊断，确定其为由一种新型冠状病毒感染引起的病毒性肺炎。2020年2月11日，世界卫生组织正式将其命名为2019冠状病毒病(COVID-19，即 Corona Virus Disease 2019)。新型冠状病毒隶属β型冠状病毒，感染肺部形成急性感染性肺炎。已被新型冠状病毒感染的患者可以通过呼吸道飞沫和密切接触途径不断感染他人[1-2]。据国家卫生健康委员会公布，截至2022年7月5日，全国(包含港澳台地区)累计报告确诊新冠肺炎4 495 778例，现存4 175 610例，形势较为严峻。但可怕的是如今依然没有治疗新型冠状病毒肺炎的特效药物。本文在中医理论的指导下，总结目前已经用于治疗新型冠状病毒肺炎患者的传统中医药，并且提供相关的用药推荐。

新型冠状病毒肺炎在中医临床上具有多种症状表现。基于多项研究发现[3-5]，患者入院时以发热、咳嗽、胸闷等症状为主。其中发热是新冠病毒感染者最主要的临床症状之一，大约五成以上的感染者均会表现出发热症状。根据首都医科大学附属北京佑安医院收治的46例新型冠状病毒肺炎患者[6]，我们可以发现早期患者症状较少，有舌质红或暗红，舌苔黄腻或白腻的特征性舌象。进展期多数出现发热、咳嗽、口干、乏力等症状。重症患者舌苔腻而干或者少苔。恢复期患者症状减轻，但依然伴有咳嗽、口干、汗出症状、舌象逐步缓和。再通过关联规律分析得出，其中医证候组合为发热、咳嗽、胸闷、乏力、舌红、舌苔黄腻。对新型冠状病毒肺炎患者的临床症状分析发现[7]，滑象是新型冠状病毒肺炎患者的主要脉象，同时也会出现腹泻、便溏等肠胃症状，表明患者的脾胃功能也会随之发生障碍。另有研究[8]总结新型冠状病毒肺炎患者早期的中医临床症状为：①发热为主要症状；②多数伴有乏力、干咳；③多数出现消化道症状；④口干；⑤舌苔厚腻。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》(以下简称《方案》)中根据临床表现不同将新型冠状病毒肺炎患者分为轻型、普通型、重型、危重型[2]。不同类型的患者虽具有不同程度的呼吸症状表现，但干咳、乏力、发热是患者的主要临床表现。

表1 1 695例新型冠状病毒肺炎患者临床症状[4-5,9-19]

2019年底，发生疫情的地区出现暖冬现象，湿热熏蒸，形成阴雨天气，然后气温下降，湿气加重，滋生疠气。该地区民众受此影响，极有可能发生疾病。结合患者症状多数表现具有“湿”的特点。因此此次病毒当以“湿邪”为主，隶属“疾病”范畴。从患者证候来看，新型冠状病毒肺炎的病位主要在肺，涉及脾胃。肺主一身之气，又主行水，脾主运化，两者关系更为水与气的关系[20]。《石室秘录·脏治法》中有：“脏有五，治法惟三，脾肺同一治，肺气之伤，必补脾气，脾气既伤，肺气亦困，故补肺必须补脾，而补脾必须补肺。如人或咳嗽不已，吐泻不已，此肺脾之伤。人以为咳嗽宜治肺，吐泻宜治治脾。”脾喜燥厌湿，受湿邪所侵，脾气不升，运化受阻。《医学求是·治霍乱赘言》有云：治湿不理脾，非治也。对此可以使用肺脾同治的理论去探讨如何治疗新型冠状病毒肺炎。同时，由于多数患者也具有便秘等胃肠道症状，肺与大肠表里(即肺与大肠通过经脉构成表里关系)也可作为治疗理念。《素问·咳论》有云：肺咳不已，大肠受之。肺宣发肃降不利时，大肠也会传导失司，出现便秘等症状。而大肠堵塞亦会使肺气郁闭，出现胸闷咳嗽[21]。

对此，本文将从传统中国医学理论角度出发，讨论新型冠状病毒肺炎的中医临床特点，并总结中医药治疗新型冠状病毒肺炎患者的用药规律以及作用机制，旨在为新型冠状病毒肺炎患者提供更全面的治疗方案。

1 中药方剂在新冠肺炎中的研究进展

在抗击疫情的道路上，传统医学在临床治疗方面发挥了重大作用。总结以下几种目前已有研究验证的有效的中药复方，希望为今后治疗新型冠状病毒肺炎提供参考。

徐倩娟等[22]使用系统药理学对玉屏风散进行分析发现，在所得到的212个靶基因中与冠状病毒重合的有21个，该结果预示玉屏分散可能具有抗新型冠状病毒肺炎的潜力。在使用TCMSP(中药系统药理学数据库与分析平台)数据库检索发现：玉屏风散的活性物质45个，有345个预测靶点。筛选出15个核心靶点，进行通路分析发现通路25条。与靶点结合的主要活性化合物为：槲皮素、山柰酚、异鼠李素、表儿茶素、熊竹素。进行分子对接后发现其与SARS-nCov 3CL(新型冠状病毒3CL)水解酶发生作用，从而抑制病毒的繁殖[23]。另有研究发现：玉屏风散中山柰酚、黄花菜木脂素A、常春配基可能通过ESR1(雌激素受体1)、AR(雄激素受体)等靶点作用于前列腺癌、雌激素信号通路来抑制新型冠状病毒[24]。槲皮素可通过降低转化生长因子-β(TGF-β)等介质来防止细胞凋亡，同时其可作用在炎症介质上缓解炎症反应。分子对接后发现，其主要活性物质和血管紧张素转化酶2(ACE2)与3CL水解酶的结合能较低证明其具有抗新型冠状病毒的作用[25]。

崔小数等[26]在治疗1例新型冠状病毒肺炎儿童患者时使用了玉屏风散，结果发现与其他患者相比，该患儿病情恢复较快。郑佳连等[27]使用玉屏风散加小柴胡汤对疑似病例进行治疗，结果显示与对照组相比，治疗组可以明显减少患者的临床症状。有研究表明[28]在北京市，山东省等13个地区大多都在玉屏风散的基础之上进行加减从而达到预防新型冠状病毒肺炎的作用。该方可根据各类人群的体质不同，生理时期不同进行加减，充分发挥中药处方可个性化的优势，是预防新冠病毒的通用方。

1.2 连花清瘟 在《方案》中，连花清瘟用于对临床表现出乏力伴发热的患者进行治疗[2]。连花清瘟由连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草组成，加以辅料淀粉。主要适用于发热或高热、恶寒、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、头痛、咽干咽痛、舌偏红、苔黄或黄腻等症状。

对连花清瘟方中的活性成分筛选得到160个化学物质，预测药物靶点636个。与疾病靶点对照后发现共有67个重合靶点。构建药物-成分-靶点-疾病网络后发现槲皮素、山柰酚、木犀草素等12个成分可能是连花清瘟中的主要活性成分，其均可以与3CL 水解酶结合。对其67个潜在靶点京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析后发现其共富集166条信号通路。其中，活性物质作用于炎症细胞因子等靶点作用于白介素-17(IL-17)等信号通路以此来达到抑制病毒感染，改善炎症的作用[29]。因此连花清瘟可通过“多成分-多靶点-多通路”实现抗冠状病毒作用，并且通过“肾素-血管紧张素”等途径干涉病毒感染[30]。连花清瘟还可以降低患者炎性反应因子白介素-8(IL-8)、IL-17等水平以及血液中IL-8、IL-17的水平，抑制病毒的核转录因子-κB(NF-κB)活化以及部分基因表达从而达到抗病毒作用[31]。

在临床治疗中，连花清瘟多与药物联合发挥作用，当其和α-干扰素联合洛匹那韦/利托那韦进行治疗时对患者的有效率明显升高[32-33]与阿比多尔联合时患者转重率降低、发热、乏力等症状减少，C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)水平明显降低[34]。使用连花清瘟对普通型患者进行治疗，可以提高有效率，改善发热症状，且具有很好的临床安全性[35-37]。芳菲等[38]使用连花清瘟颗粒对于42例疑似的儿童新冠病毒进行治疗，结果表明其可以明显地改善儿童的临床症状。综上，我们认为连花清瘟可以用于治疗新型冠状病毒肺炎。

1.3 清肺排毒汤 清肺排毒汤由麻黄汤、射干麻黄汤、五苓散、小柴胡汤、橘枳姜汤为基础加减而成。麻黄汤与五苓散相配，可以健脾祛湿；射干麻黄汤与橘枳姜汤，可治患者胸憋气短之症；小柴胡汤和解少阳[39]。

对其进行网络药理学分析，共可得到186个活性成分，预测共有217个相关靶点。从人类基因综合分析数据库(Genecards)数据库中可以得到200个新型冠状病毒相关靶点，重合靶点为51个。构建成分靶点网络后发现相关度最高的5个活性物质为：槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、异鼠李碱。构建靶点-通路图后发现，核心靶点为丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、丝裂原活化蛋白激酶4(MAPK4)、白介素-6(IL-6)、信号传导子和转录活化子1(STAT1)等[40]。可能通过IL-17、肿瘤坏死因子(TNF)等通路发挥抑制活化细胞因子，消除炎症的作用[41]。分子对接后发现，槲皮素与治疗新型冠状病毒肺炎的关键靶点微管蛋白聚谷氨酰胺酶复合体亚基2(TPGS2)对接良好，对ACE2和白介素-6受体(IL-6R)有着潜在活性对于抑制炎症，阻断病毒感染有着良好作用[42]。百秋李醇、麦角菑醇等化合物和3CL水解酶以及ACE2的结合能小于-0.5 kJ·mol-1，其可作用于宿主细胞，提高免疫力的同时阻断病毒感染，具有较好的抗病毒能力[43]。并且鸟苷等化合物对核糖体蛋白有抑制作用，由于RNA病毒的复制机制，其对于新型冠状病毒的复制具有一定的抑制功能[44]。

从中医理论出发，清肺排毒汤具有肺脾同治、津气同调、正邪兼顾、寒热并用、相辅相成和相反相成的特点，与新冠肺炎患者的临床症状相互对应，这表明了其治愈新冠肺炎的理论基础[45]。在临床上，清肺排毒汤可显著改善患者症状。服用3剂后舌苔由黄且厚腻转为舌苔白薄，发热、乏力等症状消除但依旧存在咳嗽，病毒虽未根除但患者病情明显好转[46-47]。对于重型患者，在清肺排毒汤基础上进行加减治疗后，肺部CT显示炎症明显吸收，症状体征也明显改善，其对患者的治疗效果显著[48]。将其与克力芝联用，可显著加强抗病毒能力，抑制疾病进展，改善胸部CT以及环境患者症状。对于不同类型的患者均为有效[49]。在《方案》中[2]清肺排毒汤已被允许用于各种类型的患者。对于患者兼并糖尿病，高血压等其他疾病的运用也有所例证[50-53]。综上所述，清肺排毒汤可以改善患者的症状，治疗效率高，是目前治疗患者的通用方。

1.4 热炎宁注射剂 该方成分为半枝莲、虎杖、北败酱、蒲公英，常用于清热解毒、消痈散结。

网络药理学分析发现，其可筛选到的活性成分共有49个，预测靶点239个，将其与病毒感染导致的急性呼吸综合征(SARS)和急性呼吸衰竭(respiratory failure)相关靶点取交集，发现共有35个相同靶点。构建中药-化合物-靶点网络后发现，中心度较大的靶点共15个，中心度较大的化合物为：槲皮素、木犀草素、蒲公英萜酮、芹菜素、β-谷甾醇。15个靶点富集得到24条生物学过程和7条通路，最后发现15个核心靶点参与与细胞因子风暴密切相关的细胞因子受体相互作用通路和IL-17信号通路。将3CL水解酶作为对接对象，进行分子对接后发现其具有抗病毒能力[54]。而在其活性物质中，芹菜素等黄酮类成分是抗炎、抗病毒的主要成分。构建小鼠感染模型后可以发现，热炎宁注射剂对于感染抑制率高达60%以上，可以改变小鼠免疫细胞的比例提高小鼠免疫力，胃动素的降低证明其可改善小鼠感染后的肠胃功能，降低小鼠肺组织中的TNF-α、IL-6等细胞因子水平[55]。

有实验表明，热炎宁注射剂可显著缩短普通型新冠肺炎患者的完全退烧时间，并且缓解患者胸部CT影像。在改善患者肺部病变、提高机体免疫时，可显著治疗患者发热，乏力等症状[56]。目前，热炎宁注射剂是治疗新型冠状病毒肺炎轻、重型患者的推荐用药。

1.5 藿香正气汤 该方由苍术、陈皮、厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、半夏、甘草、广藿香、紫苏组成。常用于风寒所致的感冒。主治头疼、胸闷、腹痛、呕吐等症状。

对其进行网络药理学分析，经过筛选得到活性化合物40个。预测靶点257个。其中心度最高的5个化合物为：山柰酚、槲皮素、7-甲氧基-2甲基异黄酮、汉黄芩素、柚皮素。5个靶点为：环加氧酶2(PTGS2)、ESR1、90 kDa热休克蛋白αB1(HSP90AB1)、AR、人钙调蛋白调节血影蛋白关联蛋白2(CAMSAP2)。共涉及119条信号通路。进行分子对接后发现，藿香正气汤的有效成分：槲皮素、异鼠李素、葛花腺元与3CL水解酶和ACE2的结合能最低，以此证明其具有抗新冠病毒的作用[57]。在藿香正气胶囊治疗细菌性肠炎大鼠时，发现大鼠白介素-1β(IL-1β)、TNF-α水平降低，白介素-10(IL-10)水平增加，以此推测其可能通过降低细胞因子水平来发挥抗炎症作用[58]。同时有研究表明，藿香正气水可通过提高胃动素的含量减少VIP(血管活性肠肽)的水平等方式来保护肠道以及发挥肠道作用[59]。

在临床上，藿香正气水主要作为在医学观察期出现肠胃不适以及新冠肺炎患者以消化道为首发症状的情况[60]。

2 中草药(天然产物)在新冠肺炎中的研究进展

除以上方剂外，部分中草药(天然产物)在新冠肺炎诊治中的作用也得到了研究。

2.1 金银花 忍冬科植物金银花，可以清热解毒，抗炎的功效。可被用于治疗病毒性上呼吸道感染的绿原酸是金银花的有效成分之一。有实验表明绿原酸可以抑制RNA病毒的转录以及蛋白质翻译，保护被甲型流感病毒(H1N1)感染的小鼠[61]，在体内体外都具有抗病毒的作用[62]。同时，绿原酸还可以抑制细胞因子IL-6和部分趋化因子的释放，具有免疫调节的作用[63]。以新型冠状病毒S蛋白为受体进行分子对接发现，金银花中的灰毡毛忍冬皂苷甲与其有着较好的结合能力，表明其可能具有抗新型冠状病毒感染的作用[64]。

在临床上，使用金银花口服液单药对新型冠状肺炎普通型患者进行1周治疗后发现，患者咳嗽得以缓解，胸部CT表示其感染有明显吸收[65]，其表明金银花可以改善新型冠状肺炎患者的症状。在全国多地发布的预防新型冠状病毒肺炎方案中，金银花出现的频率较高，并经常与黄芪，甘草等药物进行组合用于预防病毒[66]。

2.2 甘草 甘草为蝶形花亚科植物，主要用于心气虚，胃痛，气喘咳嗽。甘草酸和甘草多糖为甘草的主要有效成分，有研究表明其有效成分均具有抗病毒作用[67]。进行分子对接后发现，甘草酸与ACE2的结合能较低，表明其具有抗新型冠状病毒的作用[68]。将甘草提取液涂抹在豚鼠皮肤上，发现其可以促进细胞因子IL-10的表达，并且有着较好的免疫和抗炎症作用[69]。在肺成纤维细胞中，甘草的提取物还可以使IL-8和小鼠嗜酸粒细胞趋化蛋白(Eotaxin 1)的水平降低，发挥免疫作用。而甘草多糖可以刺激脾淋巴细胞增殖，以此来提高机体的免疫功能[70]。

根据甘草对病毒和炎症均有抑制作用，推测其对治疗新型冠状病毒肺炎的有着巨大的潜力。在应对新型冠状病毒肺炎引发的肺纤维化时，大多数处方中含有甘草[71]。虽然甘草在中药方剂中多数扮演着调和诸药的使药角色，但上述研究表明，甘草在治疗新型冠状病毒肺炎中药方剂中的大量出现绝不仅仅因为其调和诸药，更加重要的原因是其自身所含有的有效物质也可以发挥抗病毒作用。

2.3 黄芪 黄芪为蝶形花科植物，主要用于肺气虚证，气虚衰弱。有研究表明黄芪中的活性化合物黄芪素可能通过T细胞受体信号通路来治疗新型冠状病毒肺炎，通过分子对接发现，黄芪素与ACE2的结合能较低，表明其具有抗新型冠状病毒的能力[72]。黄芪多糖在抗单纯疱疹病毒1型(HSV-1)时效果优于阿昔洛韦，毒性较低，表明其也具有抗病毒作用[73]。黄芪多糖可以降低细胞因子IL-1β、IL-6等来抑制炎症反应，增强机体免疫功能[74]，同时还可以修复免疫炎症引起的组织损伤[75]。

在预防新型冠状病毒肺炎的多个中药复方中，黄芪均有参与其中，并且使用率较高，在对于已经治愈的新型冠状病毒肺炎患者，在其恢复期也多使用含有黄芪的中药复方[76]。对于感染新型冠状病毒肺炎的患者而言，黄芪还可以发挥实卫固表，驱邪外出，补肺健脾的功效，防止病情加重，治愈新型冠状病毒肺炎患者[77]。

2.4 槲皮素 槲皮素是鱼腥草的有效成分，并且存在于多种中药材中。槲皮素已被现代网络药理学研究证明具有抗病毒以及抑制炎症的作用。在治疗新型冠状病毒肺炎的中药处方中大多存在槲皮素。

槲皮素对病毒的多数生物过程均有抑制作用，对于多种病毒如鼠科心脏病毒，包膜病毒等均具有抗病毒作用[78]。进行分子对接实验可以发现，槲皮素与SARS-nCov 3CL水解酶有着很好的亲和力，可能具有抗新型冠状病毒作用[79]。在炎症反应发生时，槲皮素可以通过减少心脏成纤维细胞TNF-α、IL-1的分泌，抑制IL-8的分泌、内皮中性粒细胞激活肽-78的表达来发挥抗炎作用[80]。

对治疗新型冠状病毒肺炎的中药方剂进行活性成分检测不难发现，其多数含有槲皮素，这极有可能预示着槲皮素是中医药发挥抗新型冠状病毒肺炎的重要活性成分。但在目前的研究中却并未直接指出其是否为中药方剂发挥抗新型冠状病毒的核心有效成分。由于槲皮素存在于多数中药材中，具有相对易得的特点，现代药理学研究表明，槲皮素在发挥抗病毒，抗炎作用的同时对机体的毒副作用较小。对于治疗新型冠状病毒肺炎有着巨大的潜力。

3 临床中药方剂的使用推荐

《方案》将新型冠状病毒肺炎患者分为：轻型、普通型、重型、危重型[2]。轻型寒食郁肺，湿热蕰肺；普通型湿毒郁肺，寒湿阻肺；重型疫毒闭肺，气营两燔；危重型内闭外脱。综上所述，根据已有文献研究以及《方案》的指导，推荐对于轻型患者使用清肺排毒汤，金银花颗粒进行治疗，对于普通型患者而言，除了使用连花清瘟方之外，还可根据各类患者的不同症状对药物进行加减使用，充分发挥中医药对症下药的优势，除此之外，由于连花清瘟方对于新型冠状病毒肺炎患者的疗效较好，对于其他型患者也可以适量使用。对于重症和危重症患者，推荐使用中药注射剂，在《方案》中涉及了8种用于治疗新型冠状病毒肺炎的中药注射剂[81]，每种注射剂所适用的患者临床症状并不相同，在使用时应当在明确患者的临床症状之后，具体根据药物的性质和功能对症使用，使用量应随使用时间逐步增大。对比传统的中药口服方剂，中药注射剂更加便于使用，但中药注射剂的风险高于口服药方。并会产生较为严重的过敏反应，因此在使用前要做好防备工作。在《方案》中推荐对于处在医学观察期的患者根据其症状不同进行不同用药，使用连花清瘟方治疗发热症状的患者，使用藿香正气汤治疗肠胃不适的患者[2]。在预防新型冠状病毒肺炎时，有研究表明[82]全国多地使用玉屏风防散为基础，结合地理位置、人群体质的不同对其进行加减，在药物副反应最小的情况下最大程度发挥其预防作用。

4 中药防治新冠肺炎的预测/展望

在中华文明数千年的历史中，大规模传染性疾病多次出现，中医药发挥了不可忽视的作用。面对此次新型冠状病毒，中医药有着浑然天成的优势。在本次应对新冠肺炎的用药中，中药以温性药、寒性药、辛味、苦味针对脾、胃、肺进行治疗[82]。各类药物相互作用在发挥最大治疗效果的同时毒副作用降到最低。

中药复方一般具有较多的药理活性物质、较低的药理活性效价和弱毒性作用，通过长期的累积来发挥药物的最大药效，这使得中药具有更高的安全性。中药复方有着广泛的药理作用谱涉体现多种药效作用[83]，以此形成了以“点(多靶点)-线(多通路)-面(药理作用)-体(药效云)”为主体的“中药药理谱云学说”。在此学说的引导下，基于网络药理学层面对于中药治愈新冠肺炎的工作会更加清晰。

在新冠肺炎演变过程中，中药主要用于治愈患者的临床症状，阻断病情演变，防止患者病情加重。中医药在此次疫情防控中具有不可或缺的中药作用。在西医常规疗法基础上联合中医药治疗，可以明显地改变患者症状[84]。因此。在未来我们更应该秉承中医药的传统理念，运用中西医结合思想，发挥中医药体系的特殊作用，为彻底治愈新型冠状病毒肺炎提供宝贵的方案。