香芹酚联合TPF方案治疗口腔癌临床观察*

刘 辉，武 燃，毕 磊，张春光，许晓亮

（1.华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二医院，河北 唐山 063000）

口腔癌多属鳞状上皮细胞癌，为黏膜发生变异所致，是头颈部常见恶性肿瘤［1］。我国为口腔癌高发区域，每年发病人数约占所有癌症的2%［2］。对于口腔癌早期（未发生转移），临床常采用化学药物治疗（简称化疗），通过细胞毒类抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞，抑制其增殖，进而发挥治疗作用［3］。TPF方案（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）为口腔癌化疗一线方案，也是目前中国临床肿瘤学会（CSCO）及美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐的口腔癌化疗方案［4］。但长期应用会削弱对病灶癌细胞的控制力，并有较强的细胞毒性，仍需联合其他治疗手段以进一步提高疗效。香芹酚为天然活性提取物，具有抗菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性［5］。为此，本研究中探讨了香芹酚联合TPF方案治疗口腔癌的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《口腔癌合并全身系统性疾病患者的多学科协作诊疗模式专家共识》［6］中诊断标准并经CT检查确诊；未出现癌细胞转移；对本研究拟用药物无禁忌证；基础资料完整。本研究方案经华北理工大学附属医院医学伦理学委员会批准（批件号：KYLL20170120），患者签署知情同意书。

排除标准：合并其他口腔疾病；入组前已接受其他药物干预；未严格执行治疗方案；中途因各种原因自愿退出。

病例选择与分组：选取华北理工大学附属医院2017年12月至2020年12月收治的口腔癌患者102例，按随机抽签法分为观察组和对照组，各51例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

两组患者均给予TPF方案治疗：第1天，多西他赛注射液（上海上药新亚药业有限公司，国药准字H20080407，规格为每支0.5 mL∶20 mg）60 mg/m2，加入氯化钠注射液250 mL静脉滴注（滴注时间不短于60 min），以及顺铂注射液（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，规格为每支6 mL∶30 mg）50 mg/m2，加入氯化钠注射液500 mL静脉滴注（滴注时间不短于120 min）；第1～5天，注射用氟尿嘧啶（海南卓泰制药有限公司，国药准字H20051626，规格为每支0.25 g）600 mg/m2，加入氯化钠注射液500 mL静脉滴注（滴注时间不短于180 min）。观察组患者加予香芹酚注射液（本院制剂室制备，批号为P20180901A，规格为每支5 mL∶20 mg）30 mg/m2，加入氯化钠注射液250 mL静脉滴注，每日1次。两组患者均以3周为1个治疗周期，连续治疗3个周期。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：于化疗前后采集患者空腹静脉血，5 000 r/min离心10 min（离心半径5 cm），分离，得血清。采用放射免疫分析法检测患者的癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、糖链抗原50（CA50）水平（检测试剂盒均由武汉伊艾博生物科技公司提供）；采用酶联免疫吸附试验法检测患者的核因子E2相关因子2（Nrf2）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NALP3）、核因子κB（NF-κB）水平（检测试剂盒均由上海信帆生物科技有限公司提供）；采用流式细胞术检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+细胞）水平，并计算CD4+/CD8+（检测试剂盒均由北京伊艾博医疗有限公司提供）。

疗效判定标准［7］：完全缓解（CR），CT检查显示癌病灶完全消失且持续超4周；部分缓解（PR），病灶体积缩小超过50%且持续超4周；稳定（SD），病灶缩小不超过50%或增大不超过25%，无新癌症病灶出现且持续超4周；进展（PD），癌病灶无减小或病灶体积增大>25%。客观缓解（OR）=CR+PR；疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

安全性：观察化疗期间患者呕吐腹泻、骨髓抑制、血常规异常、脱发、过敏反应等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 讨论

化疗是口腔癌患者（特别是失去手术治疗时机时）的主要治疗手段，也是部分手术患者术后进一步提高疗效的方案。TPF方案中，多西他赛为紫杉烷类抗肿瘤药物，可促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，进而发挥抗肿瘤作用；氟尿嘧啶可干扰肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖；顺铂为铂类抗肿瘤药物，可通过破坏肿瘤细胞DNA的碱基对，抑制肿瘤细胞的增殖，且对肿瘤细胞的细胞膜结构也有一定破坏作用。

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

表3 两组患者肿瘤标志物水平比较（±s，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P<0.05（for Tab.3-5）.

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表4 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=51）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，n=51）

表4 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s，n=51）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，n=51）

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表5 两组患者Nrf2，NALP3，NF-κB水平比较（±s，n=51）Tab.5 Comparison of Nrf2，NALP3 and NF-κB levels between the two groups（±s，n=51）

表5 两组患者Nrf2，NALP3，NF-κB水平比较（±s，n=51）Tab.5 Comparison of Nrf2，NALP3 and NF-κB levels between the two groups（±s，n=51）

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本研究结果显示，与对照组比较，观察组的临床疗效进一步提高，表明联合用药对口腔癌有良好的治疗效果。这是因为香芹酚为天然来源，存在于百里香油、牛至油及甘牛至油中，具有良好的抗炎、抗菌和杀灭肿瘤细胞的活性。既往动物研究表明，香芹酚可通过竞争性阻断内源性配体和肿瘤细胞的结合过程，并竞争性阻断肿瘤细胞的核酸转录和其他配体转运过程，进而阻断相关激酶的磷酸化，阻断肿瘤细胞内的转导途径，进而抑制癌细胞的增殖分化，诱导其凋亡，从而发挥抗肿瘤作用［8］。观察组患者治疗后的CEA、SCC、CA50水平均明显低于对照组，表明联合用药能明显抑制口腔肿瘤细胞生长，进而降低肿瘤标志物水平。

Nrf2是口腔癌转移及预后不良的关键因素，其在口腔癌患者中呈高表达，表现为持续的活化状态，能促进肿瘤细胞的增殖转移过程，且上调Nrf2还能抑制肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［9］。NALP3为经典的炎性小体，与肿瘤的发生和进展过程密切相关，能促进癌症患者免疫微环境改变，破坏机体的免疫微环境，使得癌细胞出现免疫逃逸，进而促进癌细胞增殖［10］。NF-κB通路是重要的炎性反应信号通路，癌症患者体内该通路被激活，可诱导瀑布式的炎性级联反应，进一步促进肿瘤细胞的大量增殖［11］。本研究中观察组治疗后的Nrf2、NALP3、NF-κB水平明显低于对照组，从分子生物学角度证实了香芹酚对口腔癌有良好的治疗效果。CD3+是细胞免疫的主要组成部分，而CD4+主要起调节作用。CD8+为细胞毒性T细胞，具有抑制CD4+及诱导靶细胞死亡作用。观察组治疗后的CD3+、CD4+水平，CD4+/CD8+均明显高于对照组，而CD8+水平明显低于对照组，表明加用香芹酚治疗后，观察组患者的免疫功能明显提升，也充分体现了香芹酚对机体的免疫增强作用，包括增强巨噬细胞的吞噬功能、淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性，以及自然杀伤细胞的功能。且观察组增加香芹酚治疗，不良反应发生率未明显增加。

综上所述，香芹酚联合TPF方案治疗口腔癌，能降低肿瘤标志物及Nrf2、NALP3、NF-κB水平，改善免疫功能。