慢性疼痛病人初级躯体感觉区可塑性MRI研究进展*

慢性疼痛是指持续或反复发作超过3 个月的疼痛

。慢性疼痛的发生发展涉及生物、心理和社会等多种因素。慢性疼痛可伴随一系列心理健康问题（抑郁、焦虑及睡眠障碍等），是世界上最常见的健康问题之一，也是临床实践所面临的重大挑战。它与长期的组织损伤或外周或中枢神经系统损伤有关，这些损伤由伤害性通路的一些复杂变化引起，包括离子通道、递质和受体等蛋白质表达的变化，以及中枢神经系统回路的可塑性变化。研究表明，疼痛与外周/脊髓神经元可塑性存在一定的关系

，然而，到目前为止，对慢性疼痛确切的诊断、机制和治疗仍不十分清楚。随着研究的深入，脊髓以上（本文统称为脑）的结构和（或）功能的可塑性变化与慢性疼痛之间的关系已成为新的研究热点。例如，包括初级躯体感觉区 (primary somatosensory cortex, S1) 在内的多个脑区（多属于“疼痛矩阵”）的功能和结构改变和慢性疼痛的维持密切相关，但确切机制尚不清楚

。S1 不仅在疼痛的定位和性质辨别中起主要作用

，而且是处理疼痛感觉的高级中枢，S1 可以调节由无害和有害的外周刺激诱发的与疼痛信号相关的下游脑区的神经元活动，并与皮质及皮质下结构广泛联系，参与调节疼痛感受与疼痛反应。由此可知，S1 在介导和/或维持慢性疼痛中发挥着重要作用。MRI 具有无创了解慢性疼痛病人脑结构及功能变化的能力，本文就慢性疼痛的S1 脑结构及功能可塑性的最新MRI 研究进展予以综述。

一、S1 的解剖特征及功能

S1 位于中央后回，厚约1.8 mm，与中央沟平行，相当于Brodmann 分区的3、2 和1 区，其中3区进一步划分为3a 和3b

。其中3a 区位于中央沟正后方的中央后回区域，与初级运动皮质的尾缘接壤

，该区域主要处理关于身体位置和来自肌梭刺激的运动的信息

。3b 区位于3a 区中央后回背侧，由皮质第IV 层的小颗粒细胞和高密度的第VI 层细胞组成。来自皮肤感受器的信息主要达到3b 区，因此该区域的大多数细胞都致力于处理和响应皮肤刺激。1 区位于3b 区后方，主要由皮质II-IV 层构成，其密度低于3b 区。在1 区之后，中央后回的剩余部分为2 区，由来自皮质第IV 层的致密细胞构成。2 区接收来自深部压力感受器的动作电位，参与处理触觉和本体感觉信息

。

二、S1 与疼痛

S1 作为处理疼痛感觉的高级中枢，接受来自外周伤害性感受器并经过脊髓背角和丘脑递呈的疼痛信息后产生痛觉，并借此与皮质及皮质下结构广泛联系，参与调节疼痛感受与疼痛反应。研究表明，S1 也是不同来源传入信息的整合部位。通过这种整合，形成对感觉信息（触觉、伤害性热觉与痛觉）的正确认知，包括疼痛是否存在、存在的位置、强度、亚模态、特性等。疼痛信息在S1 的传递

：①有髓伤害性Aδ 纤维（伤害性或热刺激）传入到脊髓背角板层I 和V 神经元，经脊髓丘脑束后投射到对侧丘脑（腹后外侧核），或有髓非伤害性 (Aβ)的皮肤触觉刺激信息经过背柱-内侧丘系和脊髓丘脑束传入丘脑，进一步到达S1 的3b/1 区；②C 型伤害性传入纤维投射到背角板层I的一类特殊神经元，其轴突经过脊髓丘脑束投射到丘脑腹内侧核后部。这些VMpo 神经元投射到岛叶皮质及S1 的3a 区。非伤害性的触觉输入主要发生在S1 的3b 区，但伤害性的输入主要发生在S1 的3a 区和/或1 区。

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S1 在处理急性和慢性伤害性躯体感觉输入时所起的作用可能是不同的。3a 区对C 型伤害性感受器的反应要晚于3b/1 区对Aβ、Aδ 传入纤维的反应。3b/1 区对能同时激活Aβ、Aδ 与C 传入纤维的反应，在刺激刚开始即迅速发展并不被限制。然而，当刺激反复或持续性存在时，3a 区伤害性神经元开始逐渐被激活，同时对3b/1 区的神经元产生一种逐渐增强的抑制作用，即反复或持续性刺激使得3a 区神经元的活动被稳固地激活，而3b/1 区被抑制。3a 区是继发性/慢性疼痛大脑皮质编码的关键环节

。

以上研究表明慢性神经病理性疼痛病人皮质-丘脑反馈网络的改变可能是对长期疼痛刺激的适应，而神经病理性疼痛的发展可能与S1 的功能和结构可塑性有关。

三、慢性疼痛病人的S1 可塑性研究

强烈和持续的大脑激活可能是大脑敏化的一个原因，在神经病理性疼痛的发展过程中发挥着重要的作用。Chao 等

对坐骨神经损伤模型大鼠的研究发现神经病理性疼痛的发展可能与前岛叶和S1的可塑性变化有关。此外，该研究还发现坐骨神经损伤后第1 天大鼠的S1 活性下降，但在第8 天恢复到与假手术组相似的水平，认为这种恢复可能是皮质重组和邻近神经表征扩大的结果。疼痛引起的皮质功能变化与S1 皮质厚度有关，而神经病理性疼痛病人的皮质厚度变化与功能性超敏激活相关。研究发现糖尿病远端对称性多发性神经病的疼痛病人双侧S1 皮质厚度减低并S1 存在显著的功能重组，且重组区域的功能激活程度与皮质厚度成负相关

。认为皮质厚度的减低是由于感觉神经元的“去分化”或“退行性”轴突病变，而皮质厚度的减少会导致存活神经元的减少和整体疼痛感的降低。

1.神经病理性疼痛

慢性神经病理性疼痛与丘脑放电模式的改变、丘脑皮质节律紊乱和上行疼痛通路中振荡的改变有关。有证据表明S1 T2 弛豫时间的区域性变化反映了星形胶质细胞的长时间激活，从而导致脑节律的改变，最终导致对疼痛的持续感知

。而神经病理性疼痛病人的静息活动和连接模式的改变，可能是改变丘脑皮质动力学和持续感知疼痛的基础

。研究发现与对照组相比，三叉神经痛病人S1 和次级躯体感觉区的激活显著降低，而丘脑未发现明显的激活减低。认为皮质信号的减少可能反映了一种自上而下的机制，以减少痛觉信息的反馈

。此外，该研究还发现经外科手术干预后病人组S1 的功能激活没有明显差异，认为皮质-丘脑反馈网络活性的降低可能是对长期疼痛刺激的适应。随着大脑伤害性输入的增加，受损的下行调节系统不能充分抑制疼痛。Desouza 等

发现三叉神经痛病人组对侧S1 和额叶皮质厚度增加，丘脑的灰质体积增加，认为三叉神经传入丘脑的一连串伤害性信息可能通过丘脑皮质投射进而导致S1 的活动依赖性可塑性。而Obermann 等

发现三叉神经痛病人疼痛感知和处理相关的大脑区域（S1、次级躯体感觉区、丘脑等）的灰质体积减少，认为是神经细胞对疼痛印象的高级适应，可能反映了大脑皮质对长期高频率疼痛感觉的适应。

躯体感觉区主要参与感知疼痛的感觉特征，也是来源于丘脑的非痛性躯体感觉信息输入的主要靶点，疼痛和躯体感觉处理是在重叠的皮质结构中完成的。慢性神经病理性疼痛可能改变了丘脑与其他皮质之间的联系，影响了对痛觉信息的反馈。皮质-丘脑反馈网络是感官刺激的门控，包括谷氨酸能兴奋成分和GABA 能抑制成分，可以使大脑皮质动态调节丘脑活动并确定其自身输入的性质

。S1 引起的谷氨酸能兴奋性降低或GABA 能抑制性驱动增加会降低丘脑对疼痛刺激的反应性

。选择性变性的谷氨酸能S1 神经元证明丘脑-躯体感觉束完整性的普遍降低涉及丘脑-躯体感觉系统的代偿性解耦，并代表了一个自上而下的痛觉调节过程

。

颞下颌关节紊乱相关的疼痛主要是由外周伤害性感受器的激活引起的非神经病理性疼痛。与属于神经病理性疼痛的三叉神经痛对比发现，前者存在S1 皮质重组和躯体感觉区活动的改变，而颞下颌关节紊乱病人则没有

。该研究认为这与神经病理性疼痛和非神经病理性疼痛的发病机制不同有关。对于非神经病理性疼痛病人而言，持续的S1 输入被认为是S1 皮质进行功能重组的关键因素，而非疼痛本身

。Riedl 等

对16 名健康志愿者进行反复热痛刺激，研究发现其感觉运动网络内功能连接增强，认为可能是由于反复疼痛选择性地改变了最初参与处理急性疼痛感觉的大脑区域之间的内在连接性。慢性腰痛病人也存在长期的疼痛信息输入，其S1 皮质厚度和灰质体积增加，被认为是对持续疼痛体验的某种程度的代偿且灰质体积的可塑性改变与触觉敏锐度下降有关；病人疼痛缓解时S1 功能连接减低，而疼痛加剧时功能连接增加。这表明S1 功能连接的动态特征能够在监测疼痛强度方面发挥作用

。

慢性疼痛是指疼痛从急性发展到慢性状态，并持续到康复过程之后的一种情况

。慢性持续性疼痛涉及外周痛感受器、中枢脊髓水平以及脊髓上位脑结构（包含丘脑、S1、前扣带回、岛叶等）多个水平以及上行痛传导和下行痛抑制/易化多条通路的生理病理变化。由于慢性疼痛的经历与中枢神经系统中多个网络的活动有关，因此慢性疼痛被认为是一种中枢神经系统障碍

。作为中枢神经系统多网络激活的结果，慢性疼痛实际还包括感觉、情绪、认知和行为要素等内容。目前认为，躯体感觉皮质负责感知疼痛的感觉特征，并通过皮质-边缘躯体感觉通路参与疼痛感知的情感方面

。来自触觉和疼痛感受器的信息通过不同的途径在脊髓和脑干中传递，这些输入信息汇聚于丘脑，触觉和疼痛信息在躯体感觉皮质水平上的处理和整合有重叠。这意味着疼痛感知不仅与“疼痛矩阵”内的加工改变有关，还与躯体感觉功能本身的调节有关。

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2. 非神经病理性疼痛

*通信作者:林岚 (1971— )，女，福建漳州人，教授，博士，主要从事休闲及旅游地理研究，(E-mail)linlancn@163.com。

慢性疼痛病人可表现出疼痛及其调节相关的脑区（如S1）灰质异常，这种异常可能反映了由于长期疼痛和/或对大脑的伤害性输入、疼痛调制受损和/或代偿性/伤害性运动行为引起的适应性不良可塑性。例如，Dasilva 等

通过观察发现，慢性偏头痛病人S1 皮质厚度较对照组厚，尤其是在代表头部和面部的尾侧区域，认为可能与长期头痛发作引起的皮质感觉区域的长期过度刺激有关。随着时间的推移，反复的偏头痛发作可能通过增加偏头痛病人三叉神经-丘脑-皮质通路内的伤害性传入而导致躯体感觉区的厚度增加范围扩大，这可能反映了偏头痛反复发作后皮质的适应性或继发性改变

。以上研究表明慢性偏头痛病人皮质厚度的增加是对伤害性传入的适应性改变。偏头痛病人皮质厚度的增加与发作频率有关，发作频率越高皮质厚度增加越明显

。由于感觉输入和痛觉的传输，S1 的结构重组和动态变化，也可能反映了一种防御性的适应过程或疼痛调节回路平衡的下降

。Hubbard 等

发现经肉毒素预防性治疗后发作频率降低的慢性偏头痛病人，其右侧S1 和前岛叶的皮质厚度较治疗无效的慢性偏头痛病人厚，认为S1 皮质的增厚可能反映了介于慢性偏头痛和发作性偏头痛病人之间或过渡性的大脑状态的代偿性改变。

以上研究表明，长期疼痛或伤害性输入导致慢性非神经病理性疼痛病人S1 的功能重组和结构的适应性或代偿性改变，且与大脑对疼痛刺激的适应与疼痛调节回路的平衡有关。

四、小结与展望

目前研究表明，组织或神经损伤都有可能触发S1 各种形式的改变，反过来又直接或间接参与慢性疼痛症状的发展和维持。相关动物研究发现单独阻断S1 突触可塑性不能完全抑制慢性疼痛，也不能影响周围神经损伤后的早期疼痛行为

。疼痛是由分布广泛的大脑区域（网络或疼痛矩阵）的并发活动表示的一种复杂的多维疼痛体验，某一个大脑区域（如S1）改变并不是慢性疼痛的唯一原因或结果。慢性疼痛过程中S1 重塑机制仍待进一步研究。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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