化疗对年轻滋养细胞肿瘤患者卵巢功能的影响及其功能保护

马 远，哈春芳，魏 萌，井 伟

GTN是生育期妇女常见的恶性肿瘤之一，88%的GTN患者发病年龄为20～40岁，而GTN患者化疗后，总的5年生存率可达92.7%[1]，是唯一可以通过化疗治愈的实体肿瘤。但是化疗药物对靶细胞的选择性较差，尤其卵巢中的成熟卵泡对化疗药物特别敏感，因此可能导致半数以上绝经前患者提前绝经，并出现潮热、性欲低下及骨质疏松等低雌激素型效应，有些患者可出现不孕、卵巢功能早衰，部分患者可出现卵巢损伤。因此，针对育龄期滋养细胞肿瘤患者，在抗肿瘤的同时，还要保留生育功能[2]。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2017年1月至2020年10月经组织学诊断或临床评估确诊为滋养细胞肿瘤拟于我院化疗，且符合标准的年轻患者37例。

1.2 纳入标准：①患者月经规律，年龄18～35岁；②入组前月经正常；③无激素服用史；④未行化疗的初治患者；⑤患者均知情，同意治疗方案。

1.3 排除标准：①有内分泌疾病；②有自身免疫疾病及其他全身性疾病史；③有化疗绝对禁忌证；④严重肝肾功能损害者；⑤怀疑卵巢功能不全者。

1.4 分组与治疗方法：根据不同临床分期分别给予5-FU(单药)、5-FU+KSM(联合)化疗，其中单药化疗组16例，联合化疗组21例。37例患者中，使用GnRH-a(醋酸亮丙瑞林3.75 mg) 14例(保护组)，在首次化疗前2周皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，在化疗期间每28 d重复至化疗结束，化疗结束时停止使用醋酸亮丙瑞林。未使用GnRH-a 23例(未保护组)。

1.5 观察指标：化疗前、化疗1个月、3个月、化疗后3个月及化疗后6个月患者血清中的AMH，月经情况，是否发生停经后不规则阴道流血。

2 结果

2.1 保护组与未保护组治疗前基本情况比较：年龄、诊断分期、FIGO预后评分及化疗前抗缪勒氏管激素(AMH)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 保护组和未保护组基本情况比较

2.2 2组化疗前、中、后的血清AMH比较：2组化疗前、化疗1个月、3个月及化疗后3个月AMH比较差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后6个月，单药组高于联合组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组化疗前、中、后的血清AMH比较

2.2 2组化疗中、化疗后的血清AMH比较：保护组与未保护组化疗1个月、化疗3个月、化疗后3个月及化疗后6个月血清AMH比较，保护组均高于未保护组(P<0.05)，见表3。

表3 2组化疗中、化疗后的血清AMH比较

2.3 随访保护组与未保护组月经改变发生情况:37例患者中有36例发生停经后不规则阴道出血；保护组月经恢复时间(66.71±8.97)d，明显短于未保护组(87.91±12.97)d，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

3.1 GTN对卵巢功能影响的研究：GTN疾病低的发病率使得在有限的随访数据中卵巢功能的评估常被忽视。因此，对于GTN疾病本身到底是否会导致卵巢功能损伤并未得到充分研究。苗苗等[3]随访53例滋养细胞肿瘤患者化疗前的FSH、AMH值均处于正常范围内。本研究中评估了GTN患者化疗前卵巢储备功能，检测其平均血清AMH也是处于正常水平，结合文献尚可认为滋养细胞肿瘤对卵巢功能没有影响。但是样本量较少，仍需要大样本的数据来研究滋养细胞肿瘤和卵巢功能之间的相关性。

3.2 不同化疗方案对卵巢功能的影响：药物导致卵巢功能受损的可能机制包括①化疗药物可直接导致卵母细胞发生凋亡，使卵巢的各级卵泡数目减少甚至缺失，引起卵巢萎缩[4]；②引起卵巢颗粒细胞凋亡，进而导致卵母细胞凋亡[5]；③导致生长卵泡减少，因生长卵泡可抑制原始卵泡的募集，生长卵泡的丢失导致原始卵泡激活增多，从而导致卵巢储备减少[4]；④可损坏下丘脑-垂体系统，引起卵巢功能不全；⑤破坏卵巢血供系统；⑥使卵巢基质组织受损，间质纤维化和坏死[6-7]。化疗药物按其对性腺的影响分为高、中、低性腺毒性药物。5-FU作为GTN 患者常用化疗药物之一，属于低或无性腺毒性药物，已有大量研究认为5-FU对卵巢无细胞毒性。一项回顾性研究比较了单药化疗与多药化疗治疗妊娠滋养细胞肿瘤患者的月经和生殖结局，发现单药化疗和联合化疗的暂时性闭经发生率分别为 33% 和66.7%[8]。本研究中比较了单药组与联合组化疗前及化疗后AMH变化，化疗1个月、3个月及化疗后3个月，2组AMH值比较差异无统计学意义(P>0.05)，化疗后6个月，单药组AMH值高于联合化疗组。初步考虑停化疗时间越长，联合化疗药物对患者卵巢功能影响越大(P<0.05)。这部分目前尚无相关文献支持，随访时间较短，不同化疗方案对卵巢功能是否存在明显影响，需扩大样本量及长期随访数据支持。

3.3 GnRH -a 对卵巢功能的保护作用:目前保护生育功能的措施包括冻存胚胎、冻存生殖细胞或部分卵巢组织以及卵巢移植和应用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物[9]。近年来，在化疗中使用GnRH-a保护卵巢功能逐渐受到关注，国内外报道GnRH-a可作用于垂体上的GnRH受体，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴使卵泡休眠，从而保护卵巢储备功能，具有简单方便、经济无创的优点。GnRH-a的使用在年轻GTN患者卵巢功能保护方面具有良好的应用前景。王思源等[10]研究了101例乳腺癌患者化疗前后卵巢储备功能，其中50例应用GnRH,与51例未使用患者比较，化疗后前者AMH明显高于后者。得出结论，AMH更能精准地用于临床评价化疗前后年轻乳腺癌患者的卵巢储备功能。多项临床试验和荟萃分析表明，绝经前期妇女在接受化疗期间使用GnRH-a 进行卵巢功能抑制，与未接受化疗的患者相比，发生卵巢衰竭的可能性更小，月经恢复的概率也更高[11]。吴等[12]回顾了2010-2014年间某医院行保留生育功能手术的26例卵巢恶性肿瘤患者，研究组使用戈舍瑞林保护卵巢，观察其月经情况与血清性腺激素水平变化。结果表明，虽然患者化疗期间均出现月经周期紊乱，但研究组月经恢复率明显高于对照组，月经周期恢复时间也较短。在本研究的不同时期，比较保护组与未保护组化疗1个月、化疗3个月、化疗后3个月及化疗后6个月血清AMH，同期比较保护组均高于未保护组，与文献相符，说明GnRH-a在卵巢功能保护方面有显著效果。同时，随访了患者术后月经紊乱发生情况。37例患者中有36例发生月经紊乱，包括周期、经期变化等，比较2组患者不规则阴道流血恢复情况，保护组恢复时间(66.71±8.97)d明显短于未保护组(87.91±12.97)d，结合文献考虑 GnRH-a在 GTN患者化疗中的应用，对卵巢功能的保护作用显著，值得推广应用。综上所述，卵巢作为对化疗毒副作用敏感的器官之一，化疗对其损伤不容忽视。在化疗过程中，即使是低性腺毒性类化疗药物也会对 GTN年轻患者的卵巢功能产生损伤，所以对于重视卵巢功能的年轻 GTN 患者而言，除了慎重选择、合理制订临床化疗方案外，可同时应用GnRH-a保护卵巢功能。