5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性的Meta分析Δ

蔡文文，孙秀丽，崔健，李秀英，桂思兰，张俊青#（.山东省戴庄医院药学部，山东 济宁 7000；.山东省戴庄医院精神四科，山东 济宁 7000；.山东省戴庄医院精神一科，山东 济宁 7000）

抑郁障碍的主要临床表现包括核心症状以及其他相关症状，其中核心症状主要为心境低落、兴趣丧失以及精力缺乏。抑郁障碍患者在心境低落的基础上常常还伴有其他认知、生理以及行为症状，且抑郁症是抑郁障碍的一种典型状况[1]。根据世界卫生组织发布的《抑郁及其他常见精神障碍——全球健康评估》估计，全世界约有3.22亿人口受到抑郁困扰，占全球人口的4.4%[2]。目前，抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要手段，然而，抗抑郁药物的临床疗效、安全性和患者耐受性不尽相同[3]。研究表明，遗传因素对抗抑郁药物的临床疗效、安全性和患者耐受性影响很大[4]。5-HTR1A基因是遗传基因中的一个候选基因，位于人类染色体5q11.2-13上，含421个氨基酸，由1 309个碱基对组成，只有1个外显子，无内含子。研究表明，5-HTR1A基因C-1019G多态性与抑郁症相关[5]。然而，很多关于5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性研究的结果并不一致。因此，本研究拟采用Meta分析方法，确定5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效之间的相关性，为临床使用抗抑郁药物提供依据。

1 资料和方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国知网（CNKI）、万方数据、中国生物医学文献数据库（CBM）和维普网，检索5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性的文献，检索时限均为建库起至2022年2月。英文检索词为“major depression”“major depressive disorder”“depression”“antidepressant”“gene polymorphism”“variant”“5-HTR1A”“serotonin 1A”“5-hydroxytryptamine 1A”“C-1019G”“rs6295”；中文检索词为“抑郁症”“抑郁性障碍”“抑郁障碍症”“抗抑郁药”“基因多态性”“突变”“5HTR1A”“5羟色胺 1A受体”“C-1019G”“rs6295”。以PubMed数据库为例，检索式为（（（5-HT1A or serotonin 1A or 5-hydroxytryptamine 1A or 1019 C/G or rs6295[Title/Abstract]））AND（gene polymorphism or variant[Title/Abstract]））AND（major depression or major depressive disorder or depression or antidepressant[Title/Abstract]）。国家无限制，语言限定为中文和英文；研究对象仅限于人类。

1.2 纳入标准

纳入文献须符合以下标准：（1）检索国内外公开发表的5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性的文献；（2）所有患者的诊断标准应符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（Classification and diagnostic criteria of Mental Disorders in China-Third-Edition，CCMD-3）或国际疾病分类第10版（International Classification of Diseases，ICD-10）或《精神疾病诊断与统计手册》（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）；（3）研究设计为队列研究或病例对照研究，并且能够提取到5-HTR1A基因C-1019G多态性基因分型的数据；（4）临床结果指标根据汉密尔顿抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）和（或）蒙哥马利抑郁量表（Montgomery and asberg depression rating scale，MARDS）评定。药物应答结局指标分为：（1）有效：HAMD减分率达到50%以上，或MARDS减分率达到50%以上；（2）缓解：HAMD≤7分或MARDS≤10分[1]。

1.3 排除标准

排除符合以下任一标准的文献：（1）综述、会议摘要、评论、新闻报道等类型文献；（2）重复发表的文献，对于连续发表的研究，保留末次发表文献；（3）非临床研究（包括动物实验、体外实验、药物经济学研究、药物代谢研究）；（4）联系作者后仍未得到充足数据的文献。

1.4 数据提取

由2位研究者独立提取以下数据：第一作者、发表年份、样本量、年龄、种族、国家、临床诊断、诊断标准、疗效标准、用药持续周期、抗抑郁药物种类、5-HTR1A基因C-1019G型分布。对于文献中未提供基因型分布数据的，可以邮件或电话咨询原始文献的通信作者或第一作者。若2位研究者提取的信息不一致，则通过与本文通信作者商讨解决。

1.5 文献质量评估

由2位研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对文献质量进行评估，若有分歧，则通过与本文通信作者商讨解决。

1.6 统计学分析

根据结局指标的不同，采用Stata14.0和RevMan 5.4软件分别对有效组和缓解组进行Meta分析，采用q检验和I2统计量对研究之间的异质性进行判断；当I2≤50%且P≥0.1时，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用Egger’s和Begger’s检验分析发表偏倚，5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性的强度采用比值比（odds ratio，OR）、95%置信区间（confidence interval，CI）及合成P值进行分析；分析6种基因模型[共显性模型1（CG vs.CC），共显性模型2（GG vs.CC），显性模型（CG+GG vs.CC），隐性模型（GG vs.CG+CC），超显性模型（CC+GG vs.CG），等位基因模型（G vs.C）]与抗抑郁药物疗效的相关性。检验水准α＝0.05。将每项单独的研究从Meta分析中删除进行敏感性分析，以检验每个数据对合并OR值的影响和结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库初检出366篇文献[PubMed（n＝161）、Embase（n＝45）、Cochrane 图书馆（n＝0）、CNKI（n＝14）、万方数据（n＝126）、CBM（n＝12）和维普网（n＝8）]，剔除重复文献87篇，阅读文献题目和摘要后排除文献240篇，进一步阅读全文，因结果未报告基因型数据排除文献13篇，因未研究C-1019G排除文献8篇，最终纳入18篇文献，共18项研究[6－23]。

2.2 纳入文献的质量评价和基本资料

在18篇文献中，除Noro等[14]的NOS评分为6分外，其余都在7分以上，见表1。对每篇文献进行数据提取，具体基本资料见表1。其中，Chang等[8]失访1例，未描述原因；Lin等[13]失访2例，未描述原因；Noro等[14]在结局指标有效组中失访18例，未描述原因；Ramesh等[16]失访4例，未描述原因；Serretti等[19]15例未获得HAMD量表评分。

表1 纳入文献基本资料

2.3 Meta分析结果

2.3.1 5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物有效的相关性 隐性模型（GG vs.CG+CC）患者中，5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效无相关性（OR＝0.880，95%CI为0.721～1.073，P＝0.206）；对人群进行亚组分析，结果显示在亚洲人群中，5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效有相关性（OR＝0.751，95%CI为0.585～0.964，P＝0.024），而在高加索人群中则无相关性（OR＝1.163，95%CI为 0.834～1.623，P＝0.374）；在亚洲的中国地区中，5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效有相关性（OR＝0.677，95%CI为0.508～0.901，P＝0.007），而在亚洲的非中国地区中则无相关性（OR＝1.049，95%CI为0.628～1.755，P＝0.854）。在共显性模型1和2、显性模型、超显性模型和等位基因模型中，均未发现5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效有相关性（P＞0.05）。结果详见表2与图1、图2。

图1 有效组患者5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性的森林图（GG vs.CG+CC）

图2 有效组中亚洲人群5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性的森林图（GG vs.CG+CC）

表2 有效组患者5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效的Meta分析结果

续表2

2.3.2 5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物缓解的相关性 在共显性模型1和2、显性模型、隐性模型、超显性模型和等位基因模型中，均未发现5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效有相关性（P＞0.05）。对人群进行亚组分析，结果显示在高加索人群中，均未发现5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效有相关性（P＞0.05）。结果见表3。由于亚洲人群只有一组数据，故未对其进行Meta分析。

2.4 发表偏倚分析和敏感性分析

采用Egger’s和Begger’s检验分析上述结果是否存在发表偏倚。结果显示，Egger’s和Begger’s检验下各研究在所有的基因模型中均没有发表偏倚（P＞0.05），详见表2和表3。敏感性分析结果显示，逐个剔除单项研究后，6个基因模型均无显著变化，说明Meta分析的结果是稳健的。

表3 缓解组患者5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效的Meta分析结果

3 讨论

5-HTR1A的一些转录调节物[如抗体畸形表皮自调节因子1抗体（deformed epidermal auto-regulatory factor 1，Deaf1）]可能对5-羟色胺1A（5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A）自受体与异受体具有较高的选择性，GG（-1019）基因型可能影响Deaf1的功能或水平，使突触前5-HT1A自受体表达增加，而对一些非5-羟色胺（5-HT）能神经元的5-HT1A异受体表达减少[5]。因此，通过激活Deaf1选择性地靶向作用于5-HT1A受体，不但可以增加5-HT1A异受体的表达，还可以减少5-HT1A自受体的表达，进而增加抑郁症患者对抗抑郁药物治疗的反应性，使治疗起效更快[5]。

本次Meta分析根据药物应答结局指标的不同，分别对有效组和缓解组进行了分析，并且对人群和地区进行了亚组分析。结果显示，在有效组的隐形模型（GG/CG+CC）中，亚洲人群携带GG基因型的患者对抗抑郁药物的有效性优于携带CG和CC基因型的患者。有研究表明，在日本人群中，G等位基因最常见，其等位基因频率为0.508[24]，而在高加索人群中，C等位基因最常见，其等位基因频率为0.675[25]，这可能是造成人群差异的主要原因；而不同抗抑郁药物、使用剂量、年龄、性别、随访时间也可能是造成结果不同的原因。在缓解组，未发现5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效相关性有统计学意义。本次研究结果与Zhao等[26]的Meta分析的结果不一致——本次Meta分析分别对有效组和缓解组进行了分析，并且扩大了研究的样本量，这可能是造成结果不同的原因。

针对本次Meta分析进行了异质性分析，结果发现各研究的同质性较好；采用Egger’s和Begger’s检验评价发表偏倚，P均大于0.05，结果稳健，说明本次研究结果具有一定的可信度。当然，本次Meta分析也存在一定的局限性：（1）原始文献只是考虑了5-HTR1A基因C-1019G一个基因位点对抗抑郁药物的影响，而抑郁症的发生和发展与多个基因连锁和环境的交互作用有关，并且还会受到生理、心理、社会多方面的影响，可能会造成结果有一定的偏倚；（2）本次研究仅纳入了公开发表的文献，可能会存在一定的偏倚；（3）在方法学上很难控制纳入文献的干扰因素，并且对原始文献中的年龄、性别、家族史等无法进行评估，仍需要大量的研究进行验证。

综上所述，亚洲人群、中国地区的抑郁症患者5-HTR1A基因C-1019G多态性与抗抑郁药物疗效有相关性（GG vs.CG+CC），这对临床合理和个体化用药提供了一定的理论基础。当然，由于各种局限性，希望将来有更多的大样本量研究来证实这一结果。