基于自发呈报系统的碘对比剂不良反应数据挖掘Δ

唐碧雨，吴建茹，魏芬芳，吴文宇（深圳市药物警戒和风险管理研究院，广东 深圳 518024）

随着碘对比剂在心血管疾病诊疗中应用的不断增多，其引起的不良反应（adverse drug reaction，ADR）及危险性已备受关注[1]。目前，已有碘对比剂致死的报道：15例患者在注射碘对比剂后死亡，死亡时间最短的为注射后3 min，最长的为注射后6 d；其中12例因过敏性休克死亡，2例因呼吸心跳停止死亡，1例因呼吸抑制死亡[2]。如何安全有效地使用碘对比剂，从而最大程度降低其对患者的伤害，已成为国内外专家学者关注的重点[3]。本文旨在通过对深圳市近5年碘对比剂ADR数据进行分析，挖掘其可能的风险信号并提出对应措施，为减少碘对比剂的临床用药风险提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过广东省药物警戒与风险管控系统下载深圳市药品ADR监测数据（数据实际来源为国家药品不良反应监测自发呈报系统），报告时间为2016年1月1日－2020年12月31日。考虑信息填报的准确性、专业性和可溯源性，本文仅将医疗机构上报的所有怀疑药物相关数据作为回顾性研究的资料，剔除重复报告和假报告，结果共纳入49 901份报告（报告编码无重复）。

1.2 报告筛选和数据整理

将49 901份报告（其中碘对比剂报告1 164份）拆分成65 006份单药报告（1份原报告中可能有多种通用名不同的怀疑药品，或通用名相同但剂量、批次或者厂家不同的药品），进行重置（即删除同一份原报告中通用名相同的单药报告）后，获得报告62 911份，包含124 196例次ADR。在62 911份单药报告中选取怀疑药品字段为“%碘%”的报告，通过药品说明书比对筛选出2 446例次涉及碘帕醇、碘海醇、碘普罗胺、碘佛醇、碘比醇、碘克沙醇、碘美普尔7种碘对比剂的相关ADR。根据《世界卫生组织不良反应术语集》（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）进行“ADR-系统/器官”的一一映射，对2 446例次ADR进行数据挖掘。

1.3 数据分析

采用Microsoft Excel 2019和SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计数资料采用χ2检验和fisher确切概率法进行统计分析，检验水准α＝0.05。数据挖掘所使用的非均衡性四格表和4种信号检测方法的指标及阈值[4－7]见表1、表2。

表1 非均衡性四格表

表2 4种信号检测方法的指标及阈值

2 结果

2.1 碘对比剂ADR涉及的人口特征及转归概况

在1 164份碘对比剂相关ADR报告中，男性634人（占54.47%），女性530人（占45.53%）；年龄在14岁及以下的14人（占1.20%），15～44岁的405人（占34.79%），45～64岁的547人（46.99%），65及以上的198人（占17.01%）。在1 164份ADR报告中，与碘普罗胺、碘比醇、碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇相关的分别有323、1、122、121、196、3、398份，具体占比（占该某碘对比剂总ADR的比例）及报告类型见表3。在ADR转归中，“好转”870人（占74.74%），“痊愈”281人（占24.14%），“未好转”3人（占0.26%），“不详”10人（占0.86%），无死亡病例。

表3 碘对比剂ADR报告的类型[例（%%）]

2.2 ADR累及系统/器官及临床表现

2 446例次ADR经映射后共涉及17种系统/器官，临床表现涉及187种ADR（含WHOART未纳入的ADR，其累及系统/器官归类于“无”），见表4。

表4 碘对比剂ADR的累及系统/器官及临床表现

2.3 风险信号挖掘

由于统计检验对ADR例次计数的要求，碘比醇和碘美普尔未被纳入数据挖掘范围，因此采用表2中4种信号检测方法对其余5种碘对比剂累及系统/器官进行风险信号挖掘。结果，共检测出14个阳性信号，其中碘帕醇3个、碘佛醇3个、碘海醇2个、碘克沙醇2个、碘普罗胺4个，见表5。

表5 5个碘对比剂ADR累及系统/器官的风险信号挖掘结果

4种数据挖掘方法对碘对比剂涉及具体ADR名称进行风险信号挖掘，共检测出32个阳性信号，其中碘帕醇11个、碘克沙醇4个、碘海醇7个、碘佛醇3个、碘普罗胺7个，见表6。

3 讨论

根据《碘对比剂血管造影应用相关不良反应中国专家共识》对碘对比剂ADR的描述[1]，结合表4～表6可以看出，皮疹、瘙痒等皮肤及其附件损害类ADR是碘对比剂最主要的ADR，也是其主要阳性信号。有研究表明，肿瘤病史是碘对比剂相关皮肤ADR的独立危险因素，且其中呼吸循环系统肿瘤患者较其他系统肿瘤患者更易发生碘对比剂相关皮肤ADR[8]。1 164份碘对比剂ADR报告中，有106份明确告知了肿瘤病史（多数报告未说明患者疾病史），其中发生皮肤ADR的报告有67份，与文献[8]研究相符合。

表6 碘对比剂具体ADR风险信号的挖掘结果

除皮肤反应外，碘对比剂还可能导致使用后急性肾损伤（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）[9]。本研究数据中PC-AKI相关的ADR报告为16份（严重的ADR占比为50%，远高于整体严重的ADR占比），其中60岁以上人群的占比为81.25%，15份报告中患者患有心血管疾病，这些因素均是文献[9]所述PC-AKI危险因素。由于碘对比剂血管内给药后PC-AKI发作可能导致二甲双胍在体内蓄积[9]，故在碘对比剂给药前后，需评估患者肾功能等基础情况，以决定是否需要减少或停止二甲双胍的使用。院内发生PC-AKI会增加患者发生严重非肾性并发症的风险，延长患者住院时间[10]，尤其是对肾功能受损患者或是身体功能衰退的老年患者，发生PC-AKI会增加其住院时间和经济成本。

因此，本研究综合所得数据和既往文献，针对临床碘对比剂的使用，提出如下建议：（1）在使用之前收集患者的危险因素信息，如年龄、肾功能、病史、住院时间等[8]，综合分析评估碘对比剂使用的风险-获益，以决定是否需要进行提前干预，如水化、预防用药、控制用药等。既往疾病史常见于患有哮喘病、过敏、心脏疾病、肾病等症状的患者，临床上存在脱水、血液疾病等症状的患者也会发生碘对比剂ADR；此外，当患者在临床治疗中长期服用β受体阻滞剂、非甾体抗炎药和白细胞介素2抑制剂等药物时，也会发生碘对比剂ADR[11]。（2）为预防患者出现碘对比剂ADR，建议对患者进行碘对比剂检测，常见的检测方法包括静脉注射试验方法、皮内试验方法、结膜试验方法等[11]。因单检测结果可能出现假阳性，故检测结果不可作为绝对的用药依据。（3）建议选择非离子型碘对比剂和配备恒温箱。大量研究表明，非离子型碘对比剂变态反应的总发生率及严重ADR的发生率均低于离子型碘对比剂，前者安全性更高[12]。高碘浓度次高渗碘对比剂（碘帕醇、碘普罗胺、碘海醇、碘佛醇等）应加热至37℃左右再使用，严格控制推注剂量和速率[13]。（4）建议选择留置针或耐高压注射型双腔外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheters）针头作为输注工具，减少碘对比剂血管外渗等ADR的发生[3]。（5）建议临床积累真实世界中与碘对比剂使用有关的ADR，记录典型和罕见ADR患者用药情况、病史和体征，形成简易知识图谱，作为对药品说明书的补充，供后续碘对比剂使用参考。鉴于碘对比剂ADR的迟发性，临床要在使用前后做好患者教育工作，稳定患者情绪，可在影像检查完毕留观无问题后定时电话回访患者是否出现迟发ADR。（6）临床工作人员在上报药品ADR时，需遵循“可疑即报”的原则，明确患者病史、联合用药、既往过敏史等信息，以便更全面地分析药品安全数据。

本研究的不足之处包括：研究数据较为局限，未获取碘对比剂的使用人数，无法计算ADR发生率，无法用数据验证年龄和剂量是否为碘对比剂ADR的危险因素；样本量较小，无法用数据验证短时间重复注射是否为PC-AKI的危险因素，有待进一步研究证实。