慢性阻塞性肺疾病病人胃食管反流发生率的系统评价

唐 欢，陈贵华，李 琴，周锡鑫，刘晓双

重庆医科大学第二附属医院，重庆400010

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征的呼吸系统疾病，具有高患病率和高致死率的特征[1]。COPD具有的高致死性与其急性发作时造成气道功能[2]、呼吸道症状[3]严重恶化，加速肺功能下降有关[4]。许多原因可引起COPD的急性发作[5]，其中胃食管反流病(gastroesophageal reflux，GER)已经被证实是主要的潜在风险之一[6]。胃食管反流属于消化内科常见病[7]，其定义为胃内容物反流到食管并引起慢性咳嗽、胃灼等反流相关症状的一种疾病，也是慢性咳嗽最主要的病因之一[8]。目前，越来越多的研究证明胃食管反流能与COPD长期共存[9]，不断增加COPD急性发作的频率[10]。COPD每急性发作一次均会导致病人肺功能严重下降，加强危险因素的管理，减少急性发作对治疗COPD至关重要[1]。因此，明确COPD病人胃食管反流的发生率，行胃食管反流早期筛查与干预，有助于改善病人肺功能及预后。相较于国外，我国调查COPD病人胃食管反流发生率的研究还比较少，国内外报道也不一。因此，本研究采用系统评价的方法，明确COPD病人胃食管反流的发生率，为护理人员做好胃食管反流的早期筛查与干预、减少COPD急性发作频率、改善肺功能并提高生活质量提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型，包括横断面研究、队列研究或病例对照研究；②研究对象，根据国内外认定标准诊断的18岁以上的COPD病人[11]；③暴露因素为胃食管反流病(胃食管反流)；④结局指标为胃食管反流的发生率或发病率。排除标准：①非中、英文文献；②结局指标不能提取；③重复发表以及不能获取全文的文献；④仅使用胃食管反流评估工具中的单个条目来评估病人，或者没有报告COPD、胃食管反流的诊断标准；⑤试验对象有明显消化系统疾病症状，或近期食用可能引起恶心、呕吐及影响反流症状观察的药物，如质子泵抑制剂等混淆因素。

1.2 检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库、万方数据库。采用主题词和自由词相结合到方式进行检索，并运用逻辑运算符将检索词进行组配，以达到全面检索的目的，检索时限为建库至2021年11月1日。检索英文数据库以“gastroesophageal reflux disease/reflux/gastroes*/reapiratory aspiration of gastic contents”“chronic obstructive pulmonary disease/chronic obstruction airway disease/COPD/COAD”为检索词。检索中文数据库以“胃食管反流/反流”“慢性阻塞性肺疾病/慢性肺病/慢阻肺/COPD/COAD/慢性支气管炎/慢性气道炎/肺气肿”为检索词。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名系统学习过循证护理学科并具有良好的英文文献阅读能力的硕士研究生根据纳入与排除标准独立筛选文献与提取数据，并交叉核对，出现分歧时，则通过讨论或咨询第3名研究员(教授、主任护师)协助判断。文献筛选方法通过NoteExpress 3.6软件去除重复文献后，首先阅读题目及摘要进行初筛,排除明显不相关文献后，再进一步阅读全文复筛，对最终纳入的文献进行数据提取。提取内容：①研究设计信息，包括研究类型、样本量、地区、胃食管反流评估工具；②研究对象，包括年龄、吸烟情况、COPD病情分级；③研究结果包括胃食管反流发生率或发病率。

1.4 文献质量评价

由2名研究者独立进行质量评价，意见不一致时由第3名研究者介入协商决定。横断面研究采用乔安娜布里格斯研究所(Joanna Briggs Institute，JBI)[12]文献质量评价工具，该工具共9个条目，每个条目用“是”“否”“不清楚”和“不合适”来回答，判断为“是”的项目达70%以上将纳入本研究中。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS)[13]，量表共8个条目，总分为0～9分，0～4分为低质量，5～9分为高质量。

1.5 统计学方法

本研究采用Stata 15.0进行Meta分析，合并效应量选用效应尺度(effect size，SE)及95%置信区间(CI)表示。采用χ2检验(检验水准α=0.10)，并结合I2评价异质性大小；若P>0.10且I2≤50%，则认为研究间具有同质性，采用固定效应模型进行系统评价；若P≤0.10且I2>50%，则认为研究间存在异质性，采用随机效应模型进行系统评价。若异质性较大，则根据纳入研究的基本特征进行亚组分析，探讨和降低异质性来源。采用互换模型进行敏感性分析评价结果稳定性，若纳入文献超过10篇，则采用Egger′s检验及漏斗图评定发表偏倚，P>0.05提示不存在发表偏倚。Mate分析结果统计量P<0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程与结果

共检索到相关文献1 323篇，通过删除重复文献、阅读题目和摘要初筛，阅读全文复筛后最终纳入12篇[6，14-24]文献，样本量共2 404例。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本信息

共纳入12篇[6，14-24]文献，其中横断面研究[6，19-23]、队列研究[14-18,24]分别为6篇；在西方国家开展的研究有2篇[17-18]，其余均在亚洲国家；10篇为英文文献，2篇为中文文献[23-24]。3篇研究[14,16-17]中将试验组的纳入对象全部限制为稳定期COPD病人，其余研究均未对研究对象作病情分级限制；12篇研究中有4篇[15-16,19,22]采用反流症状频率量表(FSSG)问卷筛查工具，7篇[6，14,17-18,20,23-24]采用胃食管反流病问卷(GER)筛查工具，1篇[21]采用食道镜检进行评估。12篇纳入文献质量等级较高，纳入研究的基本信息、胃食管反流发生率及质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 系统评价结果

2.3.1 COPD病人胃食管反流的总体发生率

对纳入的12篇文献首先进行异质性检验，结果显示各研究间存在较高异质性(I2=68.5%，P<0.001)，因此，选择随机效应模型进行Meta评价，并亚组分析探讨异质性来源。计算合并效应量SE值，最终结果表明COPD病人胃食管反流的总体发生率为0.29[95%CI(0.26,0.32)，P<0.001]，见图2。

图2 COPD病人胃食管反流发生率的森林图

2.3.2 COPD病人胃食管反流发生率的亚组分析

由于纳入研究之间具有较大的异质性，所以，针对COPD病情分级、性别、胃食管反流评估工具、研究地区等因素进行亚组分析。亚组分析结果显示，中重度COPD病人的胃食管反流发生率为0.29[95%CI(0.26，0.31)]，较轻度COPD病人为0.25[95%CI(0.22，0.27)]更高；男性COPD病人的胃食管反流发生率为0.30[95%CI(0.28，0.32)]高于女性的0.28[95%CI(0.25，0.31)]；西方国家为0.37[95%CI(0.31，0.42)]高于亚洲0.27[95%CI(0.26，0.29)]；采用食道镜检诊断胃食管反流时其发生率为0.30[95%CI(0.24，0.36)]，明显高于采用问卷调查，问卷调查工具中FSSG问卷为0.28[95%CI(0.25，0.32)]又稍高于GER返流问卷的0.21[95%CI(0.19，0.23)]。GER反流工具包括RDQ问卷即汉化版GER问卷、Mayo GER问卷即修改版GER反流问卷。有吸烟史的COPD病人具有较高的发生率0.31[95%CI(0.29，0.33)]。见表2。

表2 COPD病人胃食管反流发生率的亚组分析结果

2.3.3 敏感性分析

互换合并效应量的固定效应模型与随机效应模型进行敏感性分析，比较其发生率、95%CI指标，结果显示两种模型结果相差不大，剔除NOS评分较低的Phulpoto等[14]、Terada等[16]文献后，合并胃食管反流的患病率无明显改变，提示合并结果具有一定的稳定性。见表3。

表3 互换效应模型的敏感性分析

2.3.4 发表偏倚分析

对纳入的12篇文献采用漏斗图及Egger′s检验进行发表偏倚评估。绘制的漏斗图显示合并结果不完全对称，提示可能存在发表偏倚(见图3)。但Egger′s检验结果为t=1.08,P=0.34，未提示有发表偏倚，考虑与纳入文献少有关。

图3 纳入研究12篇文献的漏斗图

3 讨论

3.1 COPD病人胃食管反流发生率较高

本研究对COPD病人合并胃食管反流的研究进行了综合，并对其进行系统评价。结果显示，COPD病人胃食管反流的发生率较高，尤其是在Terada等[16]、曹振英等[24]实施的为期1年以及Phulpoto等[14]实施的为期3年的前瞻性队列研究中，COPD病人除较对照组有更高的胃食管反流发生率外，其胃食管反流相关症状出现的频率也高于对照组。这可能与胃食管反流的发病机制有关，机制研究显示胃食管功能障碍、吞咽功能障碍及呼吸-吞咽反射不协调是导致胃食管反流发生的病理生理基础[25-26]。而近年来，越来越多的研究结果表明，COPD病人普遍存在上述机制功能障碍，严重影响其疾病预后[27-28]。其次，胃食管反流的发生也与胃和食管下括约肌之间的压力梯度失衡有一定关系，当下方压力大于上方压力时就可能发生胃食管反流[29]。相较于正常成人，COPD病人的膈肌更为扁平，使得腹内压和胸内压升高，造成下方压力升高大于上方压力，因此，该类病人容易并发胃食管反流[30]。焦虑、抑郁等精神因素也影响着胃食管反流的发生，焦虑情绪可大量增加胃酸分泌，导致反流症状频发[31]，而目前大约超过三分之一的COPD病人可能合并有焦虑[32]。此外，研究表明COPD病人长期服用的药物如糖皮质激素、质子泵抑制剂[9]是胃食管反流发生的常见危险因素。总之，受多种因素的综合影响，COPD人群有较高的胃食管反流发生率。

3.2 中、重度COPD病人发生率较高

胃食管反流与呼吸系统疾病密切相关，在探讨胃食管反流与COPD关联的研究中，肺功能常作为一个观察指标。Mokhlesi等[18]的实验中第1秒用力呼气容积(FEV1)<50%的COPD病人胃食管反流发生率(23%)明显高于FEV1>50%的COPD病人(9%)，提示胃食管反流的发生可能与中、重度COPD病人肺功能下降有关，相似于Phulpoto等[14]研究的25%和9%。其机制可能是肺功能下降导致病人缺氧。Casanova等[33]曾采用24 h pH检测和氧测量方法发现缺氧和胃食管反流的发生有相关性，而病情分级越高的COPD病人越容易缺氧，24 h pH监测阳性发生率更高。另外，中、重度COPD病人长期存在的慢性咳嗽症状是引起胃食管反流的危险因素之一[34]。所以，COPD病人肺功能的下降及呼吸症状的频发可能引起或加剧胃食管反流的发生，回顾近年来的研究发现，胃食管反流阳性的COPD病人疾病进展更快、住院时间更长、药物治疗方案更复杂，更可能发生微呼吸和感染导致病人预后不良[22,35]。可见，COPD和胃食管反流之间存在一定的恶性循环，故临床护理人员在对COPD病人实施护理及管理时，应重视对胃食管反流的早期识别、早期干预。

3.3 吸烟、筛查胃食管反流工具选择食管镜检、西方地区COPD病人胃食管反流发生率较高

本研究发现，吸烟的COPD病人胃食管反流发生率较高，可能的原因首先是吸烟可降低食管括约肌压力，损伤食管黏膜，增加反流发作的频率，也是胃食管反流发生的危险因素之一[36]。其次，COPD病人中有吸烟史者占比较高[37]，具有较大的基数，其发生率也较高。食管镜检被认为是胃食管反流诊断的金标准[30]，在准确诊断有胃食管反流症状的基础上还可以诊断出一些不能被问卷调查发现的、无症状的假阴性胃食管反流病人。但是由于其具有侵入性、收费较高，所以开展胃食管反流筛查大多选择的是调查问卷。问卷的诊断性也得到了认证[38]，GER反流问卷是专门评估胃食管反流的问卷，系统评价结果中其诊断的发生率稍低于FSSG问卷的原因可能在于，FSSG虽只包含了12个项目，但内容涉及反流症状的量化评估、营养和心理评估，相较于GER反流问卷更加简单明了[39]，即使是老年人也能轻易完成，而老年人和营养问题是COPD病人中常见的因素[40]。也有研究证明FSSG能够反映出只有食管内镜才能检测到的细节问题[19]。西方地区胃食管反流发生率高于亚洲国家，这可能与饮食背景、文化差异导致的西方人群相较于亚洲具有较高的胃食管反流发生率有关[31]，未来的研究中可以进一步探讨地域因素对COPD病人胃食管反流发生率的影响。

3.4 检测 COPD病人合并胃食管反流的局限

目前，评估COPD病人合并胃食管反流大多使用量表评估工具，虽然多项研究均表明量表工具具有较好的诊断价值，但这些量表最初制定时考虑的对象为一般人群，而COPD本身对量表评分的具体影响还需要验证[41]。此外，无症状的胃食管反流在COPD病人中也很常见[42]，且胃食管反流的临床症状不典型，容易与COPD本身恶心、胸痛症状等混淆，所以，还需进一步研究量表在COPD人群中检测胃食管反流的敏感性。本研究中纳入研究的整体样本量不大，COPD的研究对象也多局限于医院就诊的病人，未考虑到医院以外的更多COPD病人，有待后续开展多中心、大样本研究，进一步探索性别、环境、COPD病情分级对胃食管反流发生率的影响。

4 小结

本研究显示，COPD病人胃食管反流的发生率较高，尤其是男性、有吸烟史、西方地区的病人。提示临床护理人员应该重视对COPD病人进行胃食管反流的早期筛查及干预，进一步区分胃食管反流和COPD的典型症状，减少胃食管反流的漏诊和误诊，预防或减少胃食管反流的发生。本研究纳入分析的文献质量都在中等以上，文献整体质量较高，为本研究结果的可靠性提供了保障。但本研究仍存在一定的局限性：首先由于各研究采用的诊断标准和评估工具不同、地域及饮食背景差异，各研究之间差异性较大；其次，各研究之间样本例数差别较大，使其存在一定异质性；最后，漏斗图分析与Egger′s检验结果不一致，偏倚分析结果有待进一步考证，还需在实证研究不断丰富的基础上继续分析。