利拉鲁肽联合二甲双胍对肥胖型多囊卵巢综合征患者糖脂代谢及生殖功能的影响

谭明灯，崔小平，陈平

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是较常见的内分泌代谢性疾病，患病群体主要为育龄期女性[1]。其发生机制尽管尚未完全阐释清楚，但可以明确的是与肥胖相关[2]。对肥胖型多囊卵巢综合征(obese polycystic ovary syndrome，OB-PCOS)患者来说，通常情况下伴有糖脂代谢异常、胰岛素抵抗等，建议进行综合治疗。二甲双胍是常用治疗药物，口服即可，主要通过改变胰岛素敏感性进而调节糖代谢，单一用药往往成效欠佳，用药安全性尚未得到肯定[3]。文献报道，人胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽曾被批准用于治疗2型糖尿病(适用于成人人群)，其具备降糖、脂质代谢调节等多重作用，或能辅助治疗OB-PCOS[4]。本研究拟联合利拉鲁肽与二甲双胍治疗OB-PCOS，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2018年11月至2020年11月重庆大学附属三峡医院收治的92例OB-PCOS患者，按随机数字表法分为对照组(46例)与研究组(46例)。纳入标准：① 符合OB-PCOS诊断标准[5]，体质量指数≥24 kg/m2；② 认知功能正常，能正常与人沟通；③ 重要脏器功能均正常；④ 有备孕需求；⑤ 受试对象已签署知情同意书。排除标准：① 患精神疾病；② 肾上腺与甲状腺功能障碍；③ 纳入本次研究前12周内未予药物(例如降糖药、调脂药等)治疗；④ 患恶性肿瘤；⑤ 利拉鲁肽、二甲双胍用药过敏或存在用药禁忌；⑥ 甲状腺髓样癌既往史或家族史患者，以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。本研究获本院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

两组均予饮食指导、运动指导等。对照组：口服二甲双胍缓释片(国药准字H20052243，重庆康刻尔制药有限公司，0.5 g×20片，180606、191124)，1.0 g/次，2次/d，16周。研究组：在对照组基础上加用利拉鲁肽[国药准字J20160037，诺和诺德(中国)制药有限公司分包装，3 mL：18 mg(预填充注射笔)，180902]，于晚餐后2 h皮下注射，0.6 mg/次，1次/d连用7 d，调整剂量至1.2 mg/次，1次/d，至16周。

1.3 观察指标

一般资料：包括年龄、病程、体质量指数、腰围、月经情况(月经正常/月经稀发/闭经)。糖脂代谢指标：于治疗前、后用全自动生化分析仪(型号：罗氏 combs 8000,701型)检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose，2hPG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，GHb)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×空腹胰岛素/22.5。

氧化应激指标：取肘静脉血4 mL，经3 000 r/min离心10 min，留取血清，用酶联免疫吸附法检测脂质过氧化氢(lipid hydroperoxide，LHP)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)，治疗前、后各检测1次。

生殖功能相关激素指标：于治疗前、后月经周期第3天，用全自动化学发光仪(型号：罗氏combs e602型)检测黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)。

于治疗前、后用酶联免疫吸附试验检测两组血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、降钙素原(procalcitonin，PCT)水平。比较两组建立月经周期率、正常排卵率、自然受孕率及不良反应，如是否出现呕吐、恶心、腹泻、低血糖等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组年龄、病程、体质量指数、腰围、月经情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较例(%)]

2.2 两组糖脂代谢相关指标比较

治疗前，两组糖脂代谢相关指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组HDL-C均高于治疗前，除HDL-C外的其余糖脂代谢指标均低于治疗前，且研究组HDL-C高于对照组，除HDL-C外的其余糖脂代谢指标均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组糖脂代谢相关指标比较

续表2

2.3 两组氧化应激相关指标比较

治疗前，两组LHP、GSH-Px比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LHP均低于治疗前，GSH-Px均高于治疗前，且研究组LHP低于对照组，GSH-Px高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见下页表3。

表3 两组氧化应激相关指标比较

2.4 两组生殖功能相关激素指标比较

治疗前，两组LH、T、FSH比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组LH、T、FSH均低于治疗前，且研究组LH、T、FSH低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见下页表4。

表4 两组生殖功能相关激素指标比较

2.5 两组建立月经周期率、正常排卵率、自然受孕率比较

研究组建立月经周期率、正常排卵率、自然受孕率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组建立月经周期率、正常排卵率、自然受孕率比较[例(%)]

2.6 两组血清IL-6、PCT水平比较

治疗前，两组血清IL-6、PCT水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-6、PCT水平均低于治疗前，且研究组血清IL-6、PCT水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组血清IL-6、PCT水平比较

2.6 两组不良反应比较

研究组不良反应总发生率(21.28%)与对照组(10.64%)相较，差异无统计学意义(χ2=1.983，P=0.159)。详见表7。

表7 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

糖脂代谢紊乱是OB-PCOS患者较多见的症状，一旦发生糖代谢紊乱，则机体存在过量摄入糖类化合物情况，并过度蓄积于肝脏处，进而表现出脂代谢紊乱，相关血清指标表达异常[6]。脂代谢紊乱长此以往，必然促使血清中游离脂肪酸水平发生变化，并起反馈调节作用，

加快糖原分解而阻碍胰岛素降解，脂代谢紊乱程度加剧，促进胰岛β细胞凋亡，进而致糖代谢紊乱程度加剧，加重OB-PCOS病情[7]。本研究中，研究组治疗后HDL-C高于对照组，除HDL-C外的其余糖脂代谢指标均低于对照组，表明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗OB-PCOS，利于改善糖脂代谢。二甲双胍现已广泛用于治疗OB-PCOS，服用方便，口服即可，单药使用能纠正糖代谢紊乱，起到较肯定的降糖作用[8]。利拉鲁肽能激活胰高血糖素样肽1受体并与之结合，作用于胰岛素分泌过程，下调血糖水平，除此之外，还能影响胰岛素敏感性，减弱胰岛素抵抗，更合理控制血糖水平[9]。一项动物实验显示：利拉鲁肽有助于调节PCOS大鼠糖脂代谢紊乱状态[10]。周启敏等[11]研究表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂能作用于胰岛素分泌过程，影响胰岛β细胞生长，促使胰岛素抵抗状况得以纠正，并具恢复月经周期、提高自然受孕能力等多重作用。

氧化应激与OB-PCOS发生存在关联[12]。本研究选取LHP、GSH-Px进行观察，其中GSH-Px能反映个体的抗过氧化能力，能保护细胞膜，维系其结构与功能完整；LHP为氧化代谢产物，其表达水平高低直接体现氧化应激反应程度[13]。本研究中，研究组治疗后LHP低于对照组，GSH-Px高于对照组，表明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗OB-PCOS，利于改善氧化应激状态。文献报道，氧化应激会损害胰岛β细胞，使胰岛素敏感性削弱。OB-PCOS患者经利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，有助于恢复糖脂代谢紊乱状态，影响胰岛素分泌过程。可见，合理使用利拉鲁肽、二甲双胍，有助于减轻机体氧化应激损伤。报道称治疗OB-PCOS时加用利拉鲁肽，能更显著抑制氧化应激反应[14]。一项动物实验表明：利拉鲁肽呈剂量依赖性，能显著减轻糖尿病模型大鼠肾脏氧化应激，起到肾脏保护作用[15]。

OB-PCOS常表现出性激素紊乱、卵巢增大等，生殖功能受损，不孕不育可能性偏高[16]。另有研究显示，OB-PCOS患者普遍存在程度不一的糖脂代谢紊乱，生殖功能相关激素指标表达水平亦存在异常[17]。治疗方面，同样需要重视促发排卵、调整月经周期[18-19]。本研究结果还显示利拉鲁肽联合二甲双胍治疗OB-PCOS，利于调节生殖功能相关激素指标，提高建立月经周期率、正常排卵率、自然受孕率。推测可能是由于利拉鲁肽、二甲双胍能通过不同的药理作用机制调节生殖功能相关激素指标表达水平，纠正内分泌紊乱状态，进而恢复月经周期至规律，卵巢排卵正常。联合用药时具有协同作用，效果更显著。

IL-6主要来源于活化的T细胞，其能够通过影响肝细胞加快急性期蛋白合成进程，进而参与到机体炎症反应过程。PCT本身虽然无法有效启动炎性反应，但是随着其浓度增加却能够加剧炎症反应的病理过程。本研究结果显示，研究组治疗后的血清IL-6、PCT水平低于对照组，说明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗OB-PCOS，利于减轻炎症反应。 且两组的不良反应总发生率差异无统计学意义，表明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗OB-PCOS安全性尚可，未增加不良反应发生。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗OB-PCOS，利于改善糖脂代谢、氧化应激、生殖功能相关激素指标，提高建立月经周期率、正常排卵率、自然受孕率。但是关于利拉鲁肽与二甲双胍联合治疗OB-PCOS时的给药剂量、时间尚需验证。