肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1及ProGRP水平与临床病理特征及预后的关系

董子瑜 汪超 施险峰

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的发生缩短了患者生存时间，且有着较高的致残率及死亡率，据报道2018年-2020年间我国部分地区肺癌平均发生率为0.6%左右，而随着人口老龄化、城市化的发展，在二手烟、大气污染等因素影响，我国肺癌发病率及死亡率可将进一步上升［1-2］。随着医学科技的发展，对肺癌治疗技术也不断提高，然而肺癌死亡率较高，其中5年生存率不高15%［3］。因此，寻找肺癌预后评估的生物学标志物有助于临床的治疗及提高患者生存率。有研究表明，血清糖类抗原724（carbohydrate antigen，CA724）是恶性肿瘤诊断标志物，可能与癌症病理分期 与预后有关［4］，细胞角蛋白19 片段（Cytokeratin-19-fragment，Cyfra21-1）及胃泌素释放肽前体（progastrin releasing peptide，ProGRP）水平在不同病理分期存在差异，同时对癌症具有一定的诊断价值［5］。然而对于上述指标与肺癌患者临床病理特征及预后的关系报道较少，因此本研究对104 例肺癌患者的血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平与患者临床病理特征及预后的关系进行分析，旨在为临床治疗、预后评估等提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2017年5月于安徽医科大学附属巢湖医院就诊的肺癌患者104 例作为病例组，选取同期本院体检健康者50 名作为对照组，对病例组随访60 个月。病例组纳入标准：①经影像学及病理组织学检测［6］，均确诊为肺癌患者；②为初次诊断的肺癌；③临床病理资料完整，并可配合全程随访；④所有患者或家属均签署知情同意书。排除标准：①入组前已接受过手术、放化疗等治疗；②存在其他部位的原发性恶性肿瘤；③心脏、肝脏、肾脏等重要器官存在严重的功能障碍；④存在急慢性感染等。对照组均为健康体检者，无癌症的相关基表，均签署知情同意书。病例组：男52 例，女52 例，年龄平均（62.17±4.42）岁，吸烟史58 例；对照组：男27 名，女23 名，年龄平均（63.55±4.12）岁，吸烟史29 例。两组年龄、性别、吸烟史等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过。

1.2 方法

病例组患者在入组72 h 内采集静脉血5 mL，对照组在体检当天进行采集，采用TG16-Ⅱ台式高速离心机（湖南平凡科技有限公司），4℃下3 000 r/min（离心半径为10 cm）离心20 min，去上层血清，在-80℃低温下保存，48 h 内完成检测。取出样本，于4℃下缓慢复融，采用电化学发光免疫法检测受试者血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平，Eleesys-e601 电化学发光仪（瑞士罗氏公司）及其配套试剂盒，操作严格按照试剂盒说明书步骤进行。

1.3 随访

对病例组患者从入组开始进行60 个月的随访，截止时间为2022年4月，每3 个月随访1 次，随访方式由门诊复查、电话随访、上门面对面随访及微信等形式进行。以复发、转移、死亡作为随访终点事件。

1.4 统计学方法

本研究数据采用SPSS 21.0 进行统计分析。计量资料用（±s）表示，组间比较用t检验；计数资料用n（%）表示，比较用χ2检验；Kaplan-Meier 生存曲线分析指标与预后关系，比较用Log rank x2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平比较

病例组患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP水平均高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum levels of CA724，CYFRA21-1 and ProGRP between the two groups（±s）

表1 两组血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum levels of CA724，CYFRA21-1 and ProGRP between the two groups（±s）

组别病例组对照组t 值P 值n 104 50 CA724（ng/mL）6.43±3.50 2.29±1.16 8.140 0.000 Cyfra21-1（ng/mL）9.25±2.38 1.67±0.61 22.139 0.000 ProGRP（ng/mL）69.24±5.34 33.31±5.44 38.862 0.000

2.2 不同临床病理特征肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平比较

TNM 分期为Ⅲ和Ⅳ期、有淋巴转移、有远处转移肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平均高于TNM 分期为Ⅰ和Ⅱ期、无淋巴转移、无远处转移肺癌患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同临床病理特征肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of CA724,CYFRA21-1,ProGRP in lung cancer patients with different clinicopathological characteristics（±s）

表2 不同临床病理特征肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of CA724,CYFRA21-1,ProGRP in lung cancer patients with different clinicopathological characteristics（±s）

特征性别n CA724（ng/mL）Cyfra21-1（ng/mL）ProGRP（ng/mL）t 值1.348 P 值0.181 t 值1.271 P 值0.207 t 值1.459 P 值0.148男女52 52 6.89±3.27 5.97±3.68 9.54±2.26 8.95±2.47 70.00±5.10 68.48±5.52年龄≥60 岁＜60 岁吸烟史0.522 0.603 0.427 0.671 0.378 0.706 55 49 6.62±3.54 6.26±3.48 9.35±2.42 9.15±2.35 69.45±5.52 69.05±5.22 0.723 0.472 0.983 0.328 1.053 0.295有无58 46 6.21±3.54 6.71±3.46 9.04±2.41 9.50±2.32 68.75±5.35 69.86±5.32肿瘤直径≥3 cm＜3 cm病理类型非细胞肺癌小细胞肺癌分化程度低中分化高分化TNM 分期Ⅰ、Ⅱ期Ⅲ、Ⅳ期淋巴转移0.611 0.543 0.536 0.593 0.504 0.615 52 52 6.64±3.81 6.22±3.17 9.37±2.63 9.12±2.10 69.50±5.88 68.97±4.78 1.639 0.104 1.594 0.114 1.677 0.097 57 47 5.92±3.57 7.04±3.34 8.91±2.41 9.65±2.29 68.45±5.42 70.20±5.14 0.231 0.818 0.341 0.734 0.161 0.873 47 57 6.34±3.87 6.50±3.19 9.16±2.62 9.32±2.17 69.15±5.90 69.32±4.88 5.695 0.000 5.502 0.000 5.579 0.000 53 51 4.75±2.79 8.17±3.32 8.14±1.91 10.40±2.27 66.72±4.44 71.86±4.95 8.078 0.000 7.697 0.000 8.065 0.000有无53 51 8.56±2.97 4.21±2.49 10.65±2.04 7.79±1.73 72.49±4.41 65.86±3.95远处转移6.572 0.000 6.261 0.000 6.406 0.000有无49 55 8.47±2.87 4.64±3.05 10.59±1.96 8.08±2.11 72.31±4.34 66.57±4.75

2.3 不同CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平肺癌患者Kaplan-Meier 生存分析

以104 例肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平均值（6.43 ng/mL、9.25 ng/mL、69.24 ng/mL）作为界限，其中CA724≤6.43 ng/mL、Cyfra21-1≤9.25 ng/mL、ProGRP≤69.24 ng/mL 为低水平患者，累积无复发转移生存率显著高于CA724＞6.43 ng/mL、Cyfra21-1＞9.25 ng/mL、ProGRP＞69.24 ng/mL高水平患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3、图1。

图1 Kaplan-Meier 生存分析Figure 1 Kaplan Meier survival analysis

表3 Kaplan-Meier 生存分析［n（%）］Table 3 Kaplan Meier survival analysis［n（%）］

2.4 肺癌患者预后影响因素Cox 回归分析

肺癌患者预后不良（否=0，是=1，t=生存时间）为因变量进行多因素Cox 回归分析，结果显示，TNM 分期、淋巴结转移、血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平为肺癌患者预后不良的影响因素（P＜0.05）。见表4。

表4 肺癌患者预后影响因素Cox 回归分析Table 4 prognostic factors in lung cancer patients Cox regression scores

3 讨论

肺癌在临床上的发病率及死亡率均居高不下，同时其发病率与死亡率在不断升高，已对人类的生命健康造成了严重的威胁［7］。研究［8］表明，肺癌患者无瘤生存期不足38 个月，通过手术及辅助放、化疗治疗后，患者3年内生存率不足65%。目前，肺癌患者早期诊断手段主要依赖于细胞、组织病理学以及影像学等方式，然而由上述方法确诊肺癌时，肿瘤往往已经发生扩散或转移，失去了最佳治疗时机。细胞学、组织学的诊断特异性高，但灵敏性低，因此寻找特异性与灵敏度均较高的肿瘤标志物尤为重要。为识别肺癌患者病情进展情况、改善预后，需对肺癌患者临床特征以及预后相关机制进行识别，为临床治疗提供新的靶点，更准确对预后进行评估。基于此，本课题对患者血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平进行分析，探讨上述指标与患者临床特征及预后的关系。

本研究中，对肺癌患者与健康体检者的血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平进行比较，肺癌患者的血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平显著升高。CA724 是属于糖类蛋白，近年来临床上常用的一种肿瘤标志物，主要用于胃肠道恶性肿瘤的早期诊断，是一种非特异性的肿瘤标志物。CA724 是一种细胞表面的高分子抗原，若细胞发生癌变，在血清中的含量则会急剧升高［9］。Cyfra21-1存在于单层或复层上皮肿瘤细胞介质中，是细胞角蛋白19 的可溶性片段之一，细胞癌变时，Cyfra21-1 可被细胞角蛋白刺激，从而参与恶性肿瘤细胞的分化、增殖、浸润以及迁移的过程，因此患者血清水平升高［10］。胃泌素释放肽（GRP）可刺激胃内G 细胞，具有收缩平滑肌与促进细胞相互作用的效果。ProGRP 是GRP 的前体，在人体内稳定、半衰期长，胃组织细胞分泌的一种激素类的肿瘤标志物，广泛分布在胃、肺神经内分泌组织中，肺细胞癌变ProGRP 在血清中含量增加［11］。

本研究对不同临床特征患者的血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平进行比较和对不同CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平患者累积5年内生存率进行分析，结果显示，TNM 分期为Ⅲ和Ⅳ期、有淋巴转移、有远处转移肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平显著高于TNM 分期为Ⅰ和Ⅱ期、无淋巴转移、无远处转移肺癌患者，低CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平患生存率均显著高于高水平患者。多因素Cox 回归分析结果显示，TNM 分期、淋巴结转移、血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平为肺癌患者预后不良的影响因素。可见肺癌患者的血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP水平可反映患者的临床分期、是否转移等，同时或可对患者预后具有一定的预测作用。谢兴凤等［12］表明，CA724 在非细小细胞肺癌患者血清水平显示异常升高，其中在肝癌与结肠癌中可做分级诊断。Cyfra21-1 在癌细胞坏死脱落时，大量释放入血液中，在肺癌晚期患者中，Cyfra21-1 血清水平异常升高，诱导患者的免疫功能，使其下降，从而进一步使癌细胞增殖［13］。肺癌细胞分泌与合成ProGRP，同时通过旁分泌作用，刺激肿瘤的生长，参与了肿瘤细胞的转移与侵袭过程［14-15］。

综上所述，肺癌患者血清CA724、Cyfra21-1 及ProGRP 水平均升高，而高水平的CA724、Cyfra21-1与ProGRP 与患者的不良预后存在密切关联，因此血清CA724、Cyfra21-1、ProGRP 水平或可作为患者病情发展与有的评估指标，并为肺癌患者的治疗提供新靶点。