藏药抗高原缺氧损伤保护作用研究进展

王子晗，赵安鹏，牟宏芳，郭茜文，程俊飞，王 荣

（1. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院药剂科, 甘肃 兰州 730050；2. 甘肃中医药大学药学院, 甘肃 兰州 730000）

0 前言

高原性缺氧是久居平原的人突然进入海拔3 000 m 以上的高原或由高原进入更高海拔的地区，由于吸入气氧分压过低导致的缺氧类型。社会的快速发展伴随着经济旅游业的不断兴盛，高海拔地区也受到大批游客的垂爱，但高原低压低氧环境会对机体造成损伤，成为待解决的问题。研究调查[1]显示，平原久居人群急进海拔3 000 m 以上高原后，有50%～75%的人出现急性高原病（急性高原反应、高原脑水肿、高原肺水肿），但经3～10 d 的习服后症状逐渐消失。低压低氧环境导致脑组织中活性氧（ROS）大量蓄积，进而攻击DNA、蛋白质和核酸等生物大分子，诱发脑组织损伤[2]。高原缺氧会影响认知功能，低压低氧的环境会导致神经方面的损伤。高原低氧本身也会导致生理心理变化，如头痛、睡眠质量差和紧张焦虑等负性情绪也都与认知功能的降低密切相关[3]。这些负面影响严重影响了人们的正常生活。

国外常使用乙酰唑胺[4]等化学药物防治高原病，但其疗效不甚理想，并伴有不良反应。

藏医具有着悠久的历史，是独具特色、疗效显著的一门科学，是藏族人民在复杂的自然环境中与各种疾病长期斗争所形成的民族医学，是中国医学宝库中的重要组成部分[5]。经笔者查阅，急性高原病是藏医中“多血症”的一种，早在1 000 多年前，在藏医医学著作中就有对“多血症”病因及诊断的记录，即民间所谓的“蜡毒”，当时人们就意识到人从平原走向高原时会产生身体上的反应。《四部医典》将多血病列为“培根木布”病类中，直接的诱因是高原的自然地理环境和特殊的气候条件，即任何高原病的产生，无一不是人体自身不适应高原环境而表现出来的三大因素、七大物质功能失调造成的[6]。在藏医中治疗急性高原病所用药物主要为然纳桑培（七十味珍珠丸）。藏药是在广泛吸收、融合了中医药学、天竺医药学和大食医药学等医药体系理论的基础上，通过长期实践所形成的独特医药体系，迄今已有上千年历史，是我国较为完整、较有影响的民族药之一[7]。西藏是藏医药的发源地，至今已有2 000 多年的历史[8]。青藏高原是我国藏族人民的聚居之地，也是藏药发生、发展的摇篮。藏药植物种类虽然繁多，但都有各自相适应的生态环境，虽然其生存环境海拔高、资源匮乏、氧气不足，但是也形成了其得天独厚的地理环境，生长出许多珍稀药用植物。例如，生长在高原环境的红景天，被制成红景天胶囊，作为治疗预防高原疾病的药物。本文综述了《中国藏药》中植物药物抗缺氧的作用，旨在总结归纳藏药植物药中具有对抗高原缺氧功能的共同特征，找出对抗高原缺氧疗效好、作用范围广的药物或方剂。

1 藏药抗高原缺氧损伤保护作用的研究概况

为了更深入研究藏药，笔者归纳了可以对抗或治疗高原缺氧的藏药，并将它们分为对肺保护作用、对心保护作用、对脑保护作用、对肝脏保护作用、改善疲劳和其他等6 类药物，以求更好地发现其中的规律。

1.1 对肺保护作用

1.1.1 蕨麻

研究发现，蕨麻可降低促炎症细胞因子含量、升高抗炎症细胞因子含量，进而起到治疗急性高原缺氧的作用[9]。蕨麻多糖显著抑制了NF-κB 和HIF-1α 蛋白的相对表达，并减弱了下游促炎介质VEGF 等引起的炎症反应，减轻了高原肺水肿（HAPE）所引起的大鼠肺水肿和肺损伤[10]。

1.1.2 马齿苋

马齿苋提取物可以降低小鼠肺组织氧化应激水平，抑制NF-κB 通路的激活，抑制p50/p65 异源二聚体入核所导致的炎症细胞因子、黏附分子和选择素mRNA 转录活性的增加，减轻了肺组织中炎症反应[11]，具有抗高原缺氧的功能。马齿苋黄酮对羟基自由基有清除能力，在非常低的浓度下就能表现出一定的清除作用，清除能力存在浓度相关性[12]。

1.1.3 芍药

研究发现，芍药苷对心、脑、肺等器官的缺氧性损伤有显著的保护作用，可以抑制NF-κB 通路，减轻细胞氧化损伤，抑制HIF-1α 的积累，抑制细胞凋亡等功能[13]。另有文献报道[14]芍药苷通过上调A2B 腺苷受体的表达和激活来有效抑制大鼠肺动脉平滑肌细胞的增殖。

1.2 对心保护作用

1.2.1 大蒜

实验证明蒜油对心肌收缩力有一定的抑制作用，可以降低心肌的耗氧量，同时蒜油改善了缺氧引起的自由基代谢失衡，蒜油可使换气功能和血液循环功能得到改善[15]。蒜油具有明确的治疗高原性缺氧的功能。

1.2.2 天麻

实验证明天麻素可以通过提高血红蛋白 (Hb)的含量从而提高对氧的结合和释放的能力，发现天麻素对模拟高原缺氧环境下的大鼠心脏具有明显的保护作用，可通过清除自由基、缓解脂质过氧化损伤、增加抗氧化作用，进而达到对心脏的保护作用，降低对心脏的损伤[16-17]。

1.2.3 甘青青兰

实验发现，用甘青青兰进行干预的高原低氧大鼠，肝组织中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性明显增高，丙二醛(MDA)含量明显减少；其对高原低氧引起的肝脏损伤具有一定的保护作用，可能与减少自由基产生，抑制脂质过氧化反应，增强机体抗氧化能力有关[18]。甘青青兰正丁醇萃取物的抗缺氧效果优于甘青青兰乙酸乙酯萃取物[19]。甘青青兰水提液具有明显的抗心脑组织缺血缺氧及降血压作用，可以减轻缺氧对心脑的病理损伤，所含挥发油也有良好的抗心肌缺血缺氧作用，而不影响心率和血压[20]。甘青青兰总黄酮可以很好地清除超氧阴离子自由基和对羟基自由基[21]。

1.2.4 藏紫菀

现代医学研究发现藏紫菀具有一定的抗缺氧能力，其水提取物明显高于其乙醇提取物[22]。藏紫菀总黄酮对减压缺氧小鼠心肌的形态结构具有保护作用，藏紫菀总黄酮可以对抗缺氧对心肌组织的损伤作用，对组织内MDA 和过氧化氢生成有明显的抑制作用，可以改善细胞乳酸脱氢酶（LD 或LDH）和肌酸激酶(CK)蓄积[23]。

1.2.5 藏红花

藏红花水提液不仅对常压缺氧和减压缺氧小鼠有明显的保护作用，而且对特异性增加心脏耗氧的小鼠能明显延长其生存时间[24]。研究发现藏红花素可明显提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低MDA 含量，对缺氧有明显抗氧化应激作用。藏红花素可促进缺氧心肌细胞低氧诱导因子-1(HIF-1)、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白进一步的表达[25]。

1.2.6 毛诃子

水提取物、醇提取物可使高原肺动脉高压大鼠血清中C-反应蛋白（CRP）、促红细胞生成素（EPO）等指标都趋向正常水平，表明毛诃子水提取物、醇提取物对高原肺动脉高压大鼠的心脏损伤具有保护作用[26]。

1.2.7 杜仲

实验发现杜仲总多糖能使心肌低氧小鼠的耗氧量降低，可以延长其在低氧条件下的存活时间[27]。

1.2.8 黄精

黄精可以提高小鼠耐缺氧的能力[28]。实验发现黄精多糖可以保护由于缺氧/复氧造成大鼠心肌细胞 H9C2 的损伤，其保护作用机制是通过阻断TLR4-MyD88-NF-κB 信号通路，下调缺氧/复氧介导心肌细胞炎性因子表达，从而减轻细胞炎症反应[29]。

1.3 对脑保护作用

1.3.1 石榴籽

实验发现，石榴籽超临界萃取物可延长小鼠密闭缺氧存活时间[30]。石榴可显著提高大鼠脑微循环血流量[31]。石榴作为比较常见的水果，来源广泛、副作用小，有着更为值得深入研究的前景。通过灌胃给予石榴籽油后，衰老小鼠中各组织及血清中的MDA 含量明显减少，且具有剂量依赖性。衰老小鼠组织中的谷胱甘肽（GSH）含量和总抗氧化能力(T-AOC)活性出现了剂量依赖性的升高[32]。

1.3.2 红景天和狭叶红景天

红景天胶囊能显著提高动物常压和低压缺氧耐力[33]。急性高海拔缺氧触发了机体的应激反应使得机体神经递质和激素显著升高，红景天能够通过神经-免疫内分泌网络、酶的活性、体液内环境调节等多层次、整体性地调节，使人体在急性高海拔缺氧环境快速习服并提高劳动能力[34]。经过提前给大鼠腹腔注射红景天苷，脑损伤大鼠脑含水量下降，溴化乙锭（EB）漏出减少，红景天苷可以显著降低脑水肿的程度[35]。通过实验发现，狭叶红景天能明显减轻大鼠由于高原低氧环境所造成的损害，能改善动物的供氧状态，使机体可以更好地利用氧气，从而对缺氧的耐受性提高[36]。狭叶红景天能够降低高原红细胞增多症大鼠红血球 (RBC)、血红蛋白 (Hb)、红细胞压积 (HCT)和血液黏度[37]。狭叶红景天的化学成分比较复杂，主要活性成分为红景天苷及其苷元酪醇，可提高机体适应环境的能力[38]。

1.3.3 蔓菁

研究发现蔓菁多糖能增加急性低压缺氧小鼠脑组织的SOD 活性，降低MDA 含量。小鼠脑组织苏木精-伊红染色法 (HE) 染色实验显示，蔓菁多糖可使低压缺氧小鼠的脑组织的损伤减轻，蔓菁多糖对高原缺氧损伤具有保护作用[39]。

1.3.4 螃蟹甲

研究发现在低压缺氧情况下,螃蟹甲可以通过下调VEGF mRNA 和蛋白的表达对脑组织进行保护[40]。实验发现螃蟹甲具有对抗高原性缺氧的功能，发现螃蟹甲苯乙醇苷（PhGCs）是发挥作用的主要部位，主要含有毛蕊花糖苷[41]。

1.3.5 石菖蒲

石菖蒲具有清除自由基并具有减少过氧化物形成等功能，可以减少一氧化氮(NO)造成的神经毒性，具有保护脑细胞的能力。石菖蒲通过增强小鼠血液中的超氧化物歧化酶的活性和降低丙二醛的含量，即通过抗自由基途径，起到增强实验小鼠耐缺氧能力的药理学作用[42]。实验证明石菖蒲能明显地改善由于东莨菪碱引起的记忆障碍，还能改善由于大脑缺氧引起的脑功能减退和记忆功能的障碍[43]。

1.3.6 石斛

铁皮石斛多糖通过改变Bcl-2、Bax 蛋白的表达发挥抗细胞凋亡作用，能够有效抑制缺氧/复氧诱导的RGC-5 细胞凋亡[44]。当新生缺氧缺血性脑损伤大鼠随后被灌胃给予不同剂量的铁皮石斛水提物时，神经行为和抗氧化能力的损害减轻。这个研究强调铁皮石斛水提物能够减少缺氧缺血性脑损伤诱导的神经元凋亡并增强神经营养因子的表达，从而赋予新生大鼠神经保护作用并刺激抗氧化能力[45]。

1.3.7 雪灵芝

实验证明雪灵芝有抗缺氧的功能，还具有改善慢性缺氧性肺血管收缩的作用[46]。雪灵芝可以保护缺血再灌注大鼠脑组织，并能增加对氧的利用，降低组织耗氧量，减少氧自由基生成，从而保护脑组织[47]。

1.4 对肝脏保护作用

1.4.1 木香

木香70%乙醇提取物可以显著提高高原缺氧造成的小鼠肝脏线粒体膜电位，对高原缺氧小鼠肝脏线粒体具有保护作用[48-49]。木香粗提物对DPPH清除、NO 清除和还原力测定等方面均显示出抗氧化活性，且对DPPH 自由基清除活性存在剂量响应关系，其活性随着粗提取物浓度的增加而增加。

1.5 改善疲劳

1.5.1 冬虫夏草

实验表明冬虫夏草子实体能够明显延长小鼠在常压缺氧、亚硝酸钠中毒和急性脑缺血的存活时间，还能明显延长小鼠力竭游泳的存活时间[50]。

1.5.2 余甘子

在模拟高原环境下余甘子具有抗疲劳的功效，其机制可能与其增强机体抗氧化酶活性，减少氧自由基生成等作用有关[51]。实验表明，余甘子水提取物能显著提高运动小鼠体内LD 或LDH 活性，还能增加小鼠体内肝糖原的含量, 显著延长小鼠负重游泳的时间长度，具有明显的抗疲劳功效, 余甘子具有明显提高小鼠血中Hb 的含量、可以延长小鼠的存活时间[52]。

1.5.3 枸杞

枸杞多糖(LBP)不仅能刺激沉默接合型信息调节因子2 同源蛋白1(SIRT1)基因的表达而且能对抗低氧处理后SIRT1 水平的下降,同时也能抑制缺氧后缺氧诱导因子1α(HIF-1α)及基质金属蛋白酶9(MMP-9)的上升[53]。实验发现枸杞多糖可明显改善小鼠的耐缺氧能力，还具有抗疲劳的能力，对于耐寒、耐热的能力也明显提高[54]。

1.6 其他

1.6.1 当归

当归多糖可升高模拟高原低氧小鼠的胸腺、脾脏指数，可以升高脾淋巴细胞增殖能力及血清白细胞介素-2（IL-2）水平[55]。当归抗高原缺氧的成分可能为当归多糖[56]。

1.6.2 异叶青兰

通过进行现场人体双盲实验发现，异叶青兰可以减少人的5 000 m 左右高山反应发生率并减轻高山反应症状[57]。异叶青兰对高原实验家兔外周血红细胞不仅可降低其体积，而且可降低其数量，从而降低血液的黏滞性，改善血循环[58]。

1.6.3 灵芝

实验发现灵芝水提物通过抑制NF-κB、TNFα、IL-6 等促炎症因子起到抗高原缺氧的作用[59]。灵芝多糖可提高血流的速度，改善微循环，从而增加耐缺氧能力[60]。

1.6.4 垂头菊

实验发现垂头菊抗缺氧与提高机体自由基清除能力及抗氧化应激相关，能够保护三羧酸循环和线粒体呼吸链的关键酶,改善线粒体抗氧化能力,减少线粒体的凋亡[61]。垂头菊抗高原缺氧的作用可能是垂头菊总黄酮[62]。

1.6.5 姜黄

实验发现姜黄素具有减少慢性缺氧导致的海马细胞凋亡的能力，显著减轻慢性缺氧所导致的海马Bax 水平升高及Bcl-2 水平下降，从而改善大鼠由于高原缺氧所导致认知能力的障碍[63]。

1.6.6 淫羊藿

给予淫羊藿总黄酮后大鼠血清SOD 明显增加，MDA 水平、自由基的生成明显降低，可以保护机体细胞，血清皮质酮大量增加，使大鼠缺氧时应激能力提高，NO 水平升高，具有抗高原缺氧的作用[64]。

1.6.7 黄芩

实验发现黄芩素-7-甲醚能够保护高原缺氧所造成的机体损伤，黄芩可以抑制脂质过氧化、清除自由基、改善机体能量代谢，此作用可能通过激活Nrf2/ARE/HO-1 途径来提高抗氧化酶的活性，缓解机体氧化应激反应[65-66]。

1.6.8 远志

研究发现远志皂苷可保护新生大鼠神经细胞缺氧/复氧的损伤，减少神经细胞的凋亡，其机制可能与抑制细胞凋亡的调控因子、提高细胞膜稳定性有关[67]。 研究发现远志皂苷可保护细胞缺氧/复氧所造成的损伤及细胞凋亡，可以降低细胞LDH 的释放量，降低活性氧水平[68]。

1.6.9 玉竹

实验表明玉竹多糖能降低小鼠前20 min 的累计耗氧量，20 min 后，其降低累计耗氧量的强度逐渐减弱。玉竹多糖具有耐缺氧的作用[69]。玉竹可以降低过氧化物的含量，减少氧自由基对组织造成的损伤，提高小鼠的抗缺氧能力[70]。

抗高原缺氧藏药及其可能的有效成分见表1。

表1 抗高原缺氧藏药及其有效成分

(续表1)

2 讨论

大量的文献报道，中药对抗高原损伤有一定的疗效，研究发现，有多种藏药对于高原缺氧引发的机体损伤具有一定的治疗作用。目前藏药用于抗高原缺氧的研究基本处在初步的药效学方面，存在研究不系统、不深入的问题，且对于药物的有效成分及作用机制研究尚不明确。表1 总结了具有抗高原缺氧的藏药的有效成分及作用功效，由此可知，抗高原缺氧藏药中有效成分大多为水溶性的黄酮、多糖以及皂苷类。基于本综述总结归纳结果发现，芍药苷、甘青青兰、雪灵芝等药物对高原缺氧造成的心组织、肺组织、脑组织损伤均有一定的保护作用，后续可继续深入研究这三味药对高原缺氧各方面的治疗作用，也可以将这三味药进行配伍，制成新的方剂，探究这一新方剂对高原缺氧预防保护及治疗的作用。通过总结还发现大多数具有抗高原缺氧作用的藏药都具有凉血、活血的功效，这可能与改善由于高原缺氧引起的红细胞增多症有关。结合中医及藏医理论，探索治疗高原缺氧所引起的疾病是未来值得研究的方向，也提示藏药在抗高原缺氧研究方面有很广阔前景，对治疗高原性疾病有着很大的潜力，将为提高高原作业能力提供有力的保障。