AFP阴性的肺肝样腺癌1例

赵文香 张慧恩 陈书杨 于国华

肺肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of lung，HAL)是一种特殊的有明显肝样分化特征的肺癌，临床罕见，生存期较短。治疗上尚无指南或专家共识，既往报道的个案表明其治疗策略与肺腺癌相似，主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。本文报道1例经卡瑞利珠单抗联合含铂双药治疗的肺肝样腺癌患者，并复习相关文献，旨在了解HAL的临床表现、诊断和治疗，减少误诊误治。

临床资料

患者男性，66岁，因“胸闷憋气3月余，发现左肺占位2天”入院。既往体健，吸烟40年，约10支/天，无家族史。查体：左上肺呼吸音减低，未闻及明显干湿性啰音，心腹部查体，未见阳性体征。实验室检查：血、尿、大便常规、凝血常规、大生化正常，ProGRP、CEA、AFP、CA199正常，CA125：116.86 U/mL，CY 211：7.12 ng/mL，NSE：19.11 ng/mL。查胸部正侧位片(2020年11月29日)：左上肺占位(图1)。颈胸腹盆部CT平扫+强化(2020年11月30日)：1)左肺上叶占位(3.1 cm)，考虑肺Ca；2)左肺门、左侧锁骨上、腹膜后肿大淋巴结(图1)；颅脑MR平扫+强化(2020年12月1日)：考虑右额叶转移瘤。心电图、心脏彩超未见明显异常，全身骨扫描未见骨转移。行CT引导下经皮左肺上叶肿物穿刺活检术，病理活检(图2)：(左肺穿刺标本)恶性肿瘤，伴大片坏死，结合免疫组化符合腺癌，倾向肝样腺癌，建议结合其它检查除外转移性癌。免疫组化：CK广(+)、CK8/18(+)、HepPar-1(+)、Syn(少许+)、GATA-3(少许弱+)、CDX2(少许弱+)、TTF-1(-)、CK7(-)、NapsinA(-)、CK5/6(-)、P40(-)、CD56(-)、CgA(-)、CK20(-)、PSA(-)、Vimentin(部分+)、S-100(-)、Glypican-3(-)、Hepatocyte(+)、AFP(-)、Ki-67指数(40%)。加做免疫组化：PD-L1(肿瘤细胞+，1%；免疫细胞+，15%)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。组织基因检测：EGFR、ALK、ROS1、KRAS无突变。行胃肠镜检查示正常。初步诊断为左肺癌(肝样腺癌，AJCC 8th：cT2N3M1 Ⅳ期)、脑转移、左锁骨上淋巴结转移、左肺门淋巴结转移；于12月10日开始行AP方案化疗(培美曲塞1.0g，d1；顺铂40 mg，d2～4；q3w)联合卡瑞利珠单抗(卡瑞利珠单抗200mg，d5；q3w)免疫治疗，颅脑转移病灶行伽马刀治疗，治疗共6周期，后应用培美曲塞(培美曲塞1.0g，d1；q3w)联合卡瑞利珠单抗(卡瑞利珠单抗200mg，d2；q3w)维持治疗至今。第2周期化疗前复查胸部CT，肺部病灶较前明显缩小，达到PR(图3)。6周期化疗后复查胸部CT，肺内病灶达到稳定(SD)(图4)。1年后复查胸部CT，肺部病灶提示稳定(SD)，未出现疾病进展(PD)(图5)。

图1 入院后胸部影像学检查

图2 左肺肿物穿刺病理

图3 2周期前胸部CT平扫

图4 6周期后胸部CT平扫

图5 1年后复查胸部CT

讨 论

肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一种罕见的原发于肝外器官或组织的具有腺样及肝细胞样分化特征的腺癌，其形态学、免疫组化与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)类似。除胆囊HAC外，男性占多数(M ∶F=2.4 ∶1)，中位发病年龄为65岁，中位生存期为11个月。胃是最常见的好发部位，其次是卵巢、肺、胰腺、胆囊和子宫，其中肺约占5.0%[1]。大部分HAC有血AFP(AFP-producing gastric carcinoma，AFPGC)升高及免疫组化染色AFP阳性。一部分病人因体检发现血AFP升高而被诊断。

1990年IshiKura等[2]从5例表达AFP的肺腺癌患者中首次命名了肺肝样化腺癌(hepatoid adenocarcinoma of lung，HAL)，并提出了HAL的诊断标准：(1)典型的腺泡或乳头状腺癌；(2)类似于肝细胞癌并产生AFP。2014年Haninger等[3]为区分HAL与肝细胞癌肺转移，对5例肺肝样腺癌从病理形态及免疫组化进行了分析，对HAL提出了新的诊断标准：(1)肿瘤细胞既可以是单纯的肝样腺癌，也可以是肝样腺癌具有典型的腺泡或乳头状腺癌、印戒细胞或神经内分泌癌成分。(2)只要表达其他肝分化的标记物，AFP表达不是必须的。(3)即使AFP不表达，但形态学和免疫表型与肺肝样腺癌相符的腺癌称为AFP阴性的肝样腺癌。

Yang K等[4]回顾了国内外发表过的41例案例发现，HAL多为男性，平均发病年龄为60.5岁，与重度吸烟相关。早期一般无临床症状，晚期主要临床症状为咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、体重减轻等，与一般肺癌相似。发现时一般分期较晚，多伴有淋巴结、肋骨、椎骨、肾上腺、脑、肝等器官转移。发现原发病灶时约89%肿瘤直径大于3 cm，44%位于右肺上叶。本例患者为老年男性，有重度吸烟史，原发肿瘤位于左肺上叶，约2.6 cm×3.1 cm，表现为胸闷、憋气等恶性肿瘤本身引起的症状，发现时已有多个部位淋巴结转移及脑转移，符合既往报道。

HAL的诊断主要依靠形态学特征及免疫组化。形态学特征：镜下主要由肝样分化区和非肝样区，肝样分化区癌组织呈器官样排列，成巢团及梁索状、筛孔状排列，癌细胞大，多边形，胞质嗜酸性或透明，可见PAS阳性小体，核大深染，细胞核异型；间质可出现较多血窦，常出现坏死[5]。非肝样分化区可见腺样和乳头状结构，少数呈低分化腺癌改变，有些病例癌细胞呈脂肪变性或可见胆汁分泌，部分可以出现印戒样细胞或神经内分泌分化[3]。HepPar-1可以与肝细胞特异性抗原决定簇反应[6]，对肝细胞分化具有很高的敏感性和特异性。CK8/18在肺肝样腺癌和肝细胞癌都表达，但特异性不强。Heptocyte是相对特异的肝细胞标记物，与其他肿瘤无明显交叉[7]，大部分肝样腺癌都不同程度表达。CDX2(+)提示具有消化道腺体分化。AFP血清升高或免疫组化表达有助于肺肝样腺癌的诊断，有研究显示[8]超过50%的病例血清AFP异常增高，74%的免疫组织化学染色AFP表达阳性。在肿瘤标志物中，CEA通常表达阳性，但几乎所有胰腺、卵巢和输卵管的HAC、86%的胆囊HAC和51%的胃HAC中CEA均表达阳性[3]，特异性较差。本例患者中AFP表达阴性，HepPar-1、CK8/18、Hepatocyte表达阳性，CDX2少许表达弱+，胸部CT可见左肺上叶见团片状软组织肿块影，边界不清，增强扫描可见中度不均匀强化，局部支气管闭塞，结合肝样腺癌病理形态学特征，可以确诊为AFP阴性的肺肝样腺癌。

肺肝样腺癌临床罕见，目前未进行与临床治疗相关的临床试验，治疗上尚无标准的相关指南或专家共识。既往报道的个案表明其治疗策略与肺腺癌相似，可以参考美国国家综合癌症网络(NCCN)肺腺癌指南来制定方案[9-10]，治疗方法主要有手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。对于早期HAL，手术治疗为首选，手术切除后的HAL患者，总生存期为3～108个月，有将近一半患者超过2年[11]。而晚期不能手术切除的HAL，生存时间为1～36个月，仅几例报告生存时间超过24个月。对于晚期HAL，化疗、靶向治疗、免疫治疗都可以作为选择。Valle L等人[12]报道1例Ⅳ期HAL患者在经过顺铂和培美曲塞等4个化疗方案及转移病灶放疗后获得了55个月的总生存期，提示晚期HAL患者可能从化疗及放疗联合治疗中获益。Gavrancic等人[13]报告，在AFP阳性、EGFR野生型的Ⅳ期不可切除的HAL患者中，索拉非尼和铂类联合化疗耐受性良好，达到48个月的生存获益，这可能与HAL具有肝细胞样分化特征有关。Chen HF等人[14]首次报道了1例晚期HAL伴EGFR突变患者，口服埃克替尼及奥西替尼取得了显著的治疗效果，达到了38个月的总生存。Khozin S等人[15]首次报道了1例ALK基因重排的HAL患者，在口服克唑替尼治疗6月后出现疾病进展，总生存未报告。以上2例病例提示HAL可能与肺腺癌具有相似性，能从EGFR、ALK等分子靶向药物中获益。Chen L等[11]首次报道了1例KRAS突变的HAL患者，在多线化疗及抗血管生成药物治疗后，对PD-1抑制剂应答良好，获得了52个月的总生存期。PD-L1表达阳性、高肿瘤突变负荷和错配修复缺陷被认为是免疫治疗的潜在预测因素[16]，此例组织PD-L1表达阳性，应用免疫药物受益可能性大，讨论后应用AP方案化疗联合卡瑞利珠单抗免疫治疗，2周期化疗前肺内病灶达到部分缓解(PR)，1年治疗后肺内病灶维持稳定(SD)，获得了超过1年的无进展生存(PFS)。总之，HAC是一种侵袭性高的腺癌变异，异质性强，分化差，临床罕见，期待越来越多的病例被报道，为下一步诊疗提供指导。