肿瘤患者的静脉血栓风险模型研究进展

赵乐乐 曹晓红

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是癌症及其治疗的常见并发症，也是癌症患者死亡的主要原因[1-2]。癌症患者发生VTE的风险是正常人的四倍，其中包括肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)[3]。肿瘤患者一旦并发 VTE，导致医疗支出和病死率升高。在所有癌症类型中，肺癌患者VTE的风险第二高[4]，静脉血栓栓塞是原发肺癌患者2年内死亡的一个重要预测因素[5]。国际和国家指南建议对肿瘤患者进行常规评估，以确定VTE高危患者[6-8]。给予高危患者抗凝治疗，改善血液高凝状态，在减少血栓事件、提高患者的生活质量、延长患者的生存时间、防止肿瘤浸润、转移方面，具有积极的临床意义。如何选择高危患者，需要应用有效的VTE风险评估模型进行风险分层。故本文对国内外针对肿瘤患者的VTE风险评估模型进行综述，并介绍其模型的应用价值、局限性及进展。

Khorana评分

Khorana评分(KRS)于2008年Khorana等人构建，是第一个也是最广为人知的实体瘤门诊患者血栓风险预估模型[9]。模型变量包括癌症类型，非常高危癌症：胃癌或胰腺(2分)和高危癌症：肺癌、淋巴瘤、妇科、膀胱或睾丸肿瘤(1分)、白细胞>11×109/L(1分)、血红蛋白<100g/L和/或使用促红细胞生成素(1分)、血小板≥350×109/L(1分)和BMI≥35 kg/m2(1分),Khorana评分≥3分为高危,1～2分为中危，0分为低危。这些血液学指标对血液高凝性是非特异性的。最初的KRS已经经过外部验证，用于在开始化疗前评估门诊患者的VTE风险。2019年美国肿瘤学指南建议，使用KRS来选择接受化疗以预防原发性静脉血栓栓塞(VTE)的门诊癌症患者[7]，目前，KRS的准确性已在50多项研究中进行了研究。在最近的一项纳入2488例癌症患者的真实世界的队列研究中表明，随着KRS的增加，VTE的发生率显著升高，证实了其预测能力。此外，在每个KRS队列中，VTE与较低的生存率相关[10]。此外，也有报道表明对住院的癌症患者有效[11-12]。Patell研究报告了KRS高的患者在住院期间发生VTE的可能性明显高于KRS低的患者[11]。同样在一项多中心回顾性研究中报告了类似结果[12]。这两项研究证明，住院癌症患者发生VTE的风险不应被忽视，应当通过适当的癌症特异性评分进行评估。但国外的住院患者主要包括行动不便、需要卧床以及病情已经较严重或处于急性期的患者，这点与中国的普通住院患者情况，可能存在一定差异[13]。

目前，大量研究证实了KRS的有效性，但这些研究在癌症类型、随访时间、患者评估时间(化疗开始前或后)不同，由于这种异质性，KRS的准确性一直存在争议[14]。在最近的一项荟萃分析，确定了53项研究，包括55个队列和34555名门诊癌症患者，评估Khorana评分[15]。在该研究中，其中2386名(6.9%)在随访期间被诊断为VTE。高危组VTE发生率为11%，明显高于中危组(6.6%)或低危组(5.0%)。研究表明了Khorana评分，可用于选择静脉血栓栓塞高危风险的门诊癌症患者。但低、中危KRS患者的VTE发生率为5%～7%，这表明该组患者的残余风险仍然很大。此外，在高危组中，肺癌和血液系统恶性肿瘤患者发生VTE的估计风险明显低于其他癌症类型患者。因此，KRS的表现因肿瘤类型而异。

最近的研究表明，KRS仍显示出局限性，特别是用于肺癌患者时[16-19]。在最近的一项荟萃分析中，评估了3293名患者，其中1913名是肺癌患者，与其他恶性肿瘤组相比, KRS不能根据肺静脉血栓栓塞风险对肺癌患者进行分层。在其他癌症类型的患者中，高危评分与静脉血栓栓塞的风险比低至中危险评分增加三倍[16]。同样，另一研究表明，KRS与接受化疗的晚期肺癌患者的PE发展风险无关[17]。有研究表明，KRS对于鉴别低血栓栓塞风险的癌症患者是一种有价值的工具，但对于高风险个体并不能保持其预测价值。表明KRS是接受一线或辅助化疗的肺腺癌患者死亡的独立危险因素[18]。同样，在纳入719例非小细胞肺癌患者的前瞻性研究中，表明KRS不能准确地识别出静脉血栓栓塞的高危患者，但却是肺癌死亡率的预测因子[20]。

此外，VTE的风险在更新的抗癌治疗中，持续存在，并随着特异性抗癌药物的使用而增加，包括抗血管生成药物、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、免疫调节药物组合、甚至可能是免疫治疗方案[21-22]。在最近的一项关于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的回顾性研究中[23]，该研究报告了化疗组和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)组VTE的6个月累积发生率，分别为7.1%和4.5%(HR 1.6，95%CI：0.66～3.9)，在接受化疗的患者中，高危KRS组的VTE发生率明显高于低危组(HR 3.04，95%CI：0.82～11.22)。在接受ICI治疗的患者中，与低危组相比，高危KRS组的VTE发生率有降低的趋势(HR 0.17，95%CI： 0.02～1.36)，KRS没有识别接受ICI治疗的高危患者，这表明建立ICI特有的风险模型是必要的。

新一代Khorana评分

新一代Khorana评分是在Khorana基础上改良的进一步提高预测肿瘤患者VTE风险的血栓评估模型，其中包括Vienna-CAT[24]、PROTECHT[25]、CONKO[26]、ONKOTEV[27]和TiC-Onco评分[28]，它们与原始KRS具有相同的结构，通过改变和/或增加了高凝状态特异性生物标志物，提高高危患者识别的准确性。

Vienna-CAT评估模型是Ay等人在Vienna癌症和血栓研究中开发了VTE风险评估工具。通过验证了D-二聚体和p-选择素的显著预测价值后，将高D-二聚体和p-选择素水平，整合到Khorana评分中。该评分的阳性预测值(positive predict value,PPV)高于Khorana评分[24]；然而，临床应用受到特定生物标志物(如p-选择素)需求的限制。PROTECHT评估模型将吉西他滨、顺铂或卡铂治疗整合到Khorana评分[25]。CONKO是基于评估胰腺癌患者使用低分子肝素预防研究中，将BMI替换为ECOG PS>2[26]。Van Es对876名Ⅲ或Ⅳ期实体癌(26%肺癌)患者的KRS、Vienna-CAT、PROTECHT和CONKO评分进行了评估[29]，研究表明，Vienna-CAT和PROTECHT评分似乎能更好地区分低风险和高风险患者，但所有评分区分性都较差，在考虑将它们引入临床实践之前，还需要进一步改进。Rupa-Matysek等人在对118例肺癌患者的回顾性分析中，评估了KRS、PROTECHT评分和CONKO评分预测作用[30]。这项研究证实了KRS在肺癌方面的准确性较低，PROTECHT和CONKO评分在识别VTE高危患者方面的表现较KRS高，但仍表现较差。同样，在Alexander 的研究中表现出了相似的结果，在评估肺癌患者的VTE风险时，与KRS相比，更多的患者通过PROTECHT与CONKO评分被归入高风险组，但根据这两种模型进行分层的高风险组和低风险组之间的VTE发生率没有显著差异。表示出两种模型的辨别能力都较差(AUC：0.53 (95%CI0.40～0.66)～0.59 (95%CI0.45～0.73))[31]。

ONKOTEV评估模型包括KRS>2分、肿瘤压迫血管/淋巴结构、存在转移性疾病和个人既往静脉血栓栓塞史[27]。在验证性研究中，患者12个月内发生VTE风险评分≥3为33.9%，在2分的患者中为19.4%，在1分的患者中为9.7%，在0分的患者中为3.7%。在该队列中，ONKOTEV的AUC高于6个月时的Khorana评分(0.75vs0.59)。这一评分在一组胰腺癌患者的回顾性队列中得到了进一步的验证[32]。ONKOTEV评分易于应用，在2分以上具有良好的可预测性，并且提供了比KRS更好的分层，但具有相同的局限性，即无法识别低风险组中的病例[33]。目前尚未在肺癌患者中进行验证。TiC-Onco评分来自一项前瞻性研究，该研究纳入了319名结直肠癌、食管癌、肺癌或胰腺癌患者。它由遗传风险、BMI>25、家族史和原发肿瘤部位组成。与TiC-Onco相比，KRS识别CAT风险患者的能力显著降低(AUC分别为0.73vs0.58)。TiC-Onco评分的敏感性显著高于Khorana评分(49%vs22%)[28],目前TiC-Onco评分还未经过外部验证。

COMPASS-CAT风险评估

COMPASS-CAT风险评估模型首次提出，是基于一项对1355名乳腺癌、结肠癌、肺癌或卵巢癌患者进行了多中心、前瞻性、观察性研究[34]。该评估模型纳入因素包括：(1)肿瘤相关危险因素：蒽环类或抗激素治疗(各6分)；肿瘤确诊时间<6个月(4分)，中心静脉导管(3分)，晚期肿瘤(2分)；(2)患者本身相关因素：心血管危险因素(至少包含以下两项：高血压病、冠心病、糖尿病、高脂血症、缺血性卒中、外周动脉疾病的个人史、BMI≥30 kg/m2)(5分)，近期因急性内科疾病住院治疗(5分)，个人静脉血栓病史(1分)；(3)实验室指标：血小板计数≥350×109/L(2分)。高风险水平的临界值得分≥7。Rupa-Matysek等人发表了肺癌患者COMPASS-CAT评分的首次外部验证，并将其与Khorana评分与新一代KRS评分进行了比较[30]。研究表明，只有COMPASS-CAT评分能够识别100%发生静脉血栓栓塞的患者，并能最好地区分发生静脉血栓栓塞风险高和低的患者。在肺癌患者中，COMPASS-CAT模型比KRS、PROTHEC和KONKO评分更准确地预测VTE风险。且检测肺癌患者发生VTE临界值为11分可以提高评分的准确性。最近，由Alex等人对COMPASS-CAT评分进行外部验证[35]。该外部验证是对3814名患者队列(乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结直肠癌分别为49%、5%、29%和17%)的回顾性分析，其中，5.85% 的患者6个月的随访期间时出现症状性VTE。低/中危、高危组的患者VTE发生率分别为2.27%和6.31%，其评分的敏感性、特异性、阴性预测值(negative predictive value,NPV)和阳性预测值(PPV)分别为95%、12%、97.73%和6.31%，AUC0.62。这证实了接受化疗的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结直肠癌门诊患者COMPASS-CAT评分的准确性。更为让人注意的是其指数在癌症诊断的6个月内，可能会提高该模型的准确性和有用性。最近在国内的一项回顾性研究中，首次在国内证实了COMPASS-CAT风险评估模型可以预测非小细胞肺癌患者的VTE风险，并表明D-二聚体≥1.03 mg/L，COMPASS-CAT评分≥7和血红蛋白<10g/dl是VTE的独立危险因素，并基于COMPASS-CAT风险评估模型，结合D-二聚体≥1.03 mg/L和血红蛋白<10g/dl的变量，构建了新的COMPASS-CAT风险评估模型。并表明新COMPASS-CAT预测概率模型可以提高筛查NSCLC中VTE危险因素的准确性[36]。

基于肺癌患者建立的模型

Alexander等在非小细胞肺癌患者中建立的动态模型[31]只涉及两个生物标志物:基线纤维蛋白原水平和基线时、治疗后1个月时动态D-二聚体水平。高危患者为基线纤维蛋白原≥4g/L、D-二聚体≥0.5 mg/L化疗患者;或基线D-二聚体≥1.5 mg/L;或第1个月D-二聚体≥1.5 mg/L。该模型预测VTE的敏感性为100%(95%CI0.79～1)，特异性为34%(95%CI0.23～0.47)，识别能力中等(C指数0.67,95%CI0.61～0.73)，目前该模型在一个前瞻性胃肠道肿瘤队列中进行了可扩展性测试，证明了该模型的等效性。这个模型目前基于化疗患者，所以可能并不适用于那些不接受化疗的肺癌患者。

ROADMAP-CAT研究[37]基于肺腺癌门诊病人检测两个高凝状态的生物标志物，凝血酶生成增殖期的平均速率指数(MRI)和促凝血剂磷脂依赖凝血时间(Procoag-PPL)。该模型是一个二元评分系统Procoag-PPL<44s和MRI<125nM/min的患者被认定为VTE高风险，而Procoag-PPL>44s或MRI>125nM/min的患者被认为低风险。随访6个月，静脉血栓栓塞的发生率在高、低危险组分别为12.2%和3.4%。敏感度相对较高(88%)，特异性相对较低(52%)，C指数为0.77，阳性预测值(PPV)为25%，阴性预测值(NPV)为97%，表现出中等的鉴别性能[37]。这对于将接受过最多一个化疗周期的非卧床癌症肺腺癌患者，分为高、低风险的VTE具有重要的临床意义。在同一项研究中，研究小组研究了Procoag-PPL和MRI与COMPASS-CAT模型的相关性，这增加了其PPV为70%，NPV为97%的准确性。尽管这一结果是有希望的，但在现实生活中，Procoag-PPL和MRI检验作为所有癌症患者测量可行性是值得怀疑的。

CANTARISK评分[38]在对1980例肺癌患者的回顾性分析中，研究得出结论：现在或以前吸烟者、年龄较大、慢性阻塞性肺疾病、ECOG PS≥2、既往没有癌症手术和转移性疾病是肺癌患者静脉血栓栓塞的预测因素；然而需要进行验证性研究。

最近一项前瞻性研究通过招募NSCLC患者，建立了Thrombo-Nsclc风险评分[39]，仅纳入两个特异性指标：高可溶性P选择素(Sp-选择素)与凝血因子VIII，当患者的基线Sp-选择素和FVIII (%)水平分别≥20.4 mADU和241%时，分别赋予3分和1分。临界值≥3点获得良好的灵敏度(94.4%)、特异度(93.1%)、阳性预测值(77.3%)和阴性预测值(98.5%)，在预测VTE方优于KRS(AUC 0.93vs0.55)。

Ferroni等人开发的VTE风险预测模型[40]是Khorana模型的另一个扩展，通过测定化疗前高灵敏度D-二聚体，帮助确定哪些人可以从血栓预防中获益。根据Khorana评分，肺癌患者被给予1分或1分以上，存在VTE中度或高风险。其风险模型灵敏度为81%，特异度为69%，阳性预测值为31%，阴性预测值为96%，准确度为70%。但该模型不适用于的所有门诊肺癌患者，仅适用于根据Khorana评分分层的VTE中度风险患者。

其 他

目前，越来越多的研究者尝试根据现有的风险因素建立一个新的预估模型。最近，在维也纳-癌症和血栓研究同一小组中制定了一个，只有两个项目的CAT/MICA评分：肿瘤部位和化疗前的D-二聚体水平，并报告了在推导和验证队列中比Khorana评分更好的C指数[41]。此外，还有一些其他类型的VTE风险模型，如仅包含远处转移和铂类化疗两个因素的简单模型(C指数0.74)[42]。这些指标在临床上易于获取，其有效性期待大数据的验证研究。

综上所述，血栓风险预估模型可帮助筛选出高危患者，从而进行预防性抗凝治疗，这对于肿瘤患者降低死亡风险是非常有意义的。由于死亡率和发病率的显著降低，指南已经推荐高危患者进行血栓预防。使用已被证明有很大局限性的Khorana评分，大大减轻了VTE负担。因此，更好的风险评估模型可能产生更有利的结果。目前，临床医生对VTE风险的认识仍不足，且癌症患者组异质性的变异性较高，我们期待利用目前临床可行的和实际的因素，创建更好的血栓风险预估模型。