先天性甲状腺功能减低症患儿血清IGF-1 IGFBP-3和Hcy水平变化及其与体格发育的关系

彭桂美， 邱明慧， 林 蓉

(1.海南现代妇女儿童医院， 海南 海口 571100 2.广东省深圳市妇幼保健院儿童健康科， 广东 深圳 518017)

先天性甲状腺功能减低症(congenital hypothyroidism,CH)是指因甲状腺先天缺陷或母孕期饮食中缺碘所致的一种内分泌疾病[1]。正常生理条件下，甲状腺主要功能为将机体摄入的碘原料合成为甲状腺素及三碘甲腺原氨酸等甲状腺激素，从而加速细胞氧化的同时促进中枢神经系统的生长发育，而CH患儿甲状腺功能减低，蛋白质合成及新陈代谢受阻，以致出现代谢障碍、生长发育迟缓等情况。考虑母体内的甲状腺素可通过胎盘在一定程度上供给患儿，导致其在出生后早期并无明显症状，但随着病情的发展，甲状腺功能的发育异常则会进一步引发一系列症状的出现，影响其体格发育[2]。甲状腺激素的合成释放主要受下丘脑-垂体-甲状腺轴及自身功能的调控，但随着研究的不断深入，发现其同样受其他内分泌轴的影响，比如生长激素(growth hormone,GH)/胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)轴，并伴有IGF-1及胰岛素结合蛋白-3(Insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平异常等变化[3]。另外，CH患儿存在不同程度的内皮细胞损伤，而血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)在血管内皮细胞损伤后可激活氧化应激反应，进而导致细胞凋亡，加速脂质沉积[4]。以往已证实其确与妊娠合并甲减的发病有关[5]，但与CH及其与体格发育的关系尚无明确定论。因此，本研究旨在探究CH患儿IGF-1、IGFBP-3、Hcy水平变化及其与体格发育的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2017年6月至2020年6月于我院接受替代治疗的119例CH患儿(观察组)，其中9例患儿研究过程中因流动等原因造成失访，最终确定观察组患儿共110例，纳入标准：①根据卫生部规定新生儿疾病筛查规范，出生3～7d以内进行哺乳及足跟采血的新生儿；②经专用滤纸片测定其血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,Tsh)水平的新生儿；③取静脉血测定其血清游离甲状腺素(FreeThyroxineIndex,FT4)、血清游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平者；④符合原发性CH诊断标准[6]：Tsh水平>9.1μIU/mL，FT4水平<14pmoL/L者；⑤其监护人自愿签署知情同意书者；⑥临床各项检查资料完整者。排除标准：①母孕期具有吸烟史、用药史者；②合并早产、新生儿窒息等产科并发症或心、肝、肾功能损伤者；③继发性CH者；④具有家族遗传史疾病者；⑤近3个月应用影响甲状腺激素水平的药物者。选取同期67例正常新生儿为健康对照组，其中8例患儿随访失访，最终确定健康对照组儿童共59例，本研究已获得医院伦理委员会批准(伦[2017]02号)。

1.2方 法

1.2.1治疗方法：口服左旋甲状腺素片(德国默克公司，注册证号H20100524，100μg×100片)治疗，依据患儿年龄及体重制定服药剂量，0～6个月的患儿25-50μg(8-10μg/kg)，7-12个月50-70μg(6-8μg/kg)，均为qd，服药2～4周后复诊测定TSH、FT4水平，并调整服药剂量，以至临床表现完全正常，血清TSH水平恢复正常，FT4在正常高值为标准。随访过程中每1～2个月复查1次血清甲状腺激素水平，正常值参考范围为：TSH(0.5-4.8)pmoL/L，FT3(3.1-10.0)pmoL/L、FT4(12-33)pmoL/L。若治疗途中，有患儿出现不良反应，则根据严重情况酌情调整或终止正在进行的治疗方案，严重者同时接受不良反应的相关治疗。

1.2.2指标检测方法：所有儿童均于入组时、随访1年后，采集清晨空腹静脉血6mL，并常规处理后提取血清保存待测，采用电化学发光法测定血清TSH、FT3、FT4水平，检测仪器为Chameleon V Luminometer型号的化学发光检测仪(芬兰Hidex)。采用磁微粒化学发光法测定血清IGF-1水平，试剂盒来自郑州安图生物工程股份有限公司。采用化学发光免疫分析法测定血清IGFBP-3水平，试剂盒来自深圳市新产业生物医学工程股份有限公司。采用酶循环法测定Hcy水平，试剂盒来自浙江东方基因生物制品有限公司。为避免样本批次间差异，标本应测定1次。所有操作均严格按照检测试剂盒说明书实施。儿童身高体重均由专业人士进行测定，测量前矫正仪器，并脱去外衣等，体重测量于餐后2h进行，身高测量卧位长，单位厘米，均保留小数点后两位，仪器采用HW-B60智能婴幼儿体检仪自动身高体重秤儿保秤带营养评价婴儿秤，身高标准差积分(HtSDS)/体重标准差积分(WTSDS)=测得的体重/身高-同年龄、性别的正常平均体重/身高参考值)/同年龄、性别正常平均体重/身高参考值的标准差。

2 结 果

2.1两组一般资料比较：两组儿童性别、年龄、分娩方式、母亲生育年龄比较差异无统计学意义(P均>0.05)，而观察组TSH水平明显高于健康对照组(P<0.05)，FT3、FT4水平明显更低(P<0.05)，见表1。

表1 两组儿童一般资料比较

2.2血清IGF-1、IGFBP-3和Hcy水平比较：观察组及健康对照组随访1年后IGF-1、IGFBP-3水平较入组时升高(P<0.05)，而Hcy明显降低(P<0.05)；观察组入组时、随访1年后，血清IGF-1、IGFBP-3水平均低于健康对照组(P<0.05)，血清Hcy水平均高于健康对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组儿童血清IGF-1 IGFBP-3 Hcy水平比较

2.3体格发育指标比较：入组时，两组儿童身高、体质量、HtSDS、WTSDS比较无统计学意义(P>0.05)；随访1年后，观察组及健康对照组身高、体质量均较入组时升高(P<0.05)，且健康对照组身高、体质量均大于观察组(P<0.05)，但两组HtSDS、WTSDS比较无统计学意义(P>0.05)；见表3。

表3 两组儿童身高体质量 HtSDS WTSDS比较

2.4相关性分析：经Pearson相关分析，CH患儿随访1年后血清IGF-1、IGFBP-3、Hcy水平与HtSDS、WTSDS均无相关性(P>0.05)，而IGF-1、IGFBP-3水平与身高、体重均具有正相关性(P均<0.05)，Hcy水平与身高、体重均具有负相关性(P均<0.05)，见表4及图1-3。

表4 CH患儿血清IGF-1 IGFBP-3 Hcy水平与身高 体质量 HtSDS WTSDS指标的相关性分析(r/P)

图1 CH患儿血清IGF-1水平与身高、体质量指标的相关性散点图

图2 CH患儿血清IGFBP-3水平与身高、体质量指标的相关性散点图

图3 CH患儿血清Hcy水平与身高、体质量指标的相关性散点图

3 讨 论

甲状腺激素与人体脑组织发育、生长关系密切，正常生理下其代谢极为复杂，并对机体能量代谢、蛋白质合成及中枢神经系统结构等均具有调控作用[7]。CH患儿甲状腺功能发育不良，则导致甲状腺激素等分泌异常，对神经细胞的正常增殖、分化活动进行干扰，以至于表现出学习缺陷、心理发育落后、智力低下等症状。目前，针对CH患儿早期治疗的方案主要选择替代治疗，具有理想的效果，多数治疗后可使甲状腺功能恢复正常，从而有效改善其临床症状并促进其生长发育。但研究显示，CH患儿早期临床无特异性表现，易因此错失治疗良机而对早期体格、智力发育造成不可逆的危害，因此，新生儿疾病筛选对CH的早期诊断及治疗具有重要意义[8]。本研究结果中CH患儿及正常儿童入组时的体格发育指标无明显差异，但TSH、FT4等甲状腺激素水平已显示出明显区别，与上述观点一致。

自2010年后，国内外众多专家就CH病因机制进行分析，旨在通过血清指标筛查，为早期诊断治疗CH提供可靠依据。IGF-1作为GH-IGF-1轴的关键，其对生长发育的调节已得到证实，而IGFBP-3主要调节IGF与其受体结合，并起到影响细胞增殖的作用[9]。符艺影等[10]研究表明特发性矮小儿童体内血清IGF-1、IGFBP-3水平异常降低，且与生长体格具有明显相关性。研究显示，甲状腺功能异常又可引起内皮细胞损伤，而Hcy通过干扰人体含硫氨基酸的代谢以诱导释放炎症因子、促氧自由基增长，从而影响甲状腺激素的合成释放[11]。目前Hcy在儿科疾病中的研究较少，谢明林等[12]发现妊娠合并甲减患者体内血清Hcy水平异常升高，且对其母婴结局不利。本研究结果显示，入组时CH患儿血清IGFBP-3、IGF-1检测结果较健康对照组低，而Hcy水平更高，提示监测以上血清指标确或可为临床早期诊断CH提供依据。CH患儿经替代治疗1年后的血清指标及体格发育指标得到明显改善，但健康对照组身高、体质量仍大于观察组，说明即便经替代治疗，CH患儿生长发育整体可能仍不及健康儿童，这可能与不同患儿治疗效果参差不齐有关。

另外，经相关性分析，随访1年后，CH患儿血清IGF-1、IGFBP-3、Hcy水平与其体格发育情况(身高、体质量)具有一定联系，分析原因，可能是因为甲状腺激素的生理作用受到垂体-生长激素-胰岛素/胰岛素样生长因子轴影响，而IGF-1作为该轴重要组成部分，和甲状腺激素相同均具有促进生长代谢的作用，而CH患儿甲状腺激素分泌异常则可影响其活性改变，并抑制其合成分泌，反之，IGF-1的分泌减少又可抑制甲状腺细胞的蛋白质与DNA合成，进而进一步降低其甲状腺功能。免疫系统受损是导致CH发生的关键因素之一，IGFBP-3参与到造血干细胞的增殖、分化及凋亡过程中，可通过与IGF-1竞争性结合，以达到抑制其与相关蛋白合成、阻碍细胞生长分化的目的。研究显示，血中IGF-1、IGFBP-3指标稳定是反映内源性生长激素分泌良好的标准，而CH患儿其水平异常，则可直接影响生长激素变化，并作用于细胞生长，影响体格发育。李艳艳等[13]认为CH患儿机体内存在一定程度的血管内皮功能损伤，而经左甲状腺素治疗后可得到显著改善。结合其他文献报道，CH患儿体内还存在氧化应激反应及炎性因子大量分泌。Hcy加剧脂质紊乱主要可通过损伤内皮细胞，减少一氧化氮的生成，进而促进血小板活化。还可通过调节凝血因子及蛋白C的活性，抑制组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)分泌，从而起到稳定血栓的效果。或者对平滑肌细胞内的基因表达产生作用，促进细胞增殖。最后Hcy还可引起糖脂、蛋白质等代谢紊乱，加重脂质沉积，影响体格发育。

综上所述，CH患儿与健康对照组相比体内血清IGF-1、IGFBP-3水平明显下降、Hcy水平明显升高；经过左旋甲状腺素片替代治疗后，患儿血清IGF-1、IGFBP-3水平明显上调、Hcy水平明显下调，且与其身高、体质量显著相关。