特利加压素联合中药敷脐在肝硬化腹水患者中的应用

胡燕明 余建平 盛吉芳

1.浙江大学医学院附属第二医院临平院区感染科，浙江杭州 311100；2.浙江大学科学技术研究院，浙江杭州 311100

肝硬化是指由1 种或多种因素长期影响患者肝脏而引起的慢性进行性疾病，在我国大多数为肝炎后肝硬化，全世界每年死于肝硬化的人数近50 万，其病理特征为肝组织弥漫性纤维化、结缔组织增生、假小叶形成等，腹水是失代偿性肝硬化（decompensated cirrhosis，DCC）的典型特征，出现腹胀、腹围增大（腹部膨隆状如蛙腹）、脐疝等体征，长期门静脉高压可并发食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征，可能危及患者生命。目前除戒酒、乙肝病毒引起的肝硬化以终身抗病毒治疗以外，伴发腹水的其他类型肝硬化腹水仅以利尿、放腹水、输注白蛋白等对症治疗为主，疗效欠佳。研究显示，血管收缩类药物特利加压素可有效减少腹水，增加肾脏灌流，提高肾小球滤过率。中医研究认为应用中药敷脐外治法可获得较好的疗效，且中药敷脐外治可避免口服药的不良反应，患者接受度高。本研究采用特利加压素联合中药敷脐治疗肝硬化腹水，旨在为临床用药选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，选取2019 年10 月至2021年10 月浙江大学医学院附属第二医院临平院区收治的肝硬化腹水患者96 例为研究对象，根据治疗方法不同将其分为常规组和研究组，每组各48 例。常规组患者采用特利加压素治疗，研究组患者采用特利加压素联合中药敷脐治疗。两组患者的性别、年龄、病程及硬化类型比较，差异均无统计学意义（>0.05），具有可比性，见表1。本研究通过浙江大学医学院附属第二医院临平院区医学伦理委员会审批（伦理审批号：伦审研20191001001），患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：①依据中华医学会肝病学分会中肝硬化腹水相关标准，患者有腹水、脾大、肝体积缩小、肝损害及肝功能减退等。②按照《肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见（2017）》诊断标准辨证为血瘀水停证，主症：腹部膨隆、胀满，次症：腹胀、胸肋刺痛、脘闷纳呆、下肢水肿，伴面色暗黑、黄疸、尿黄染等症状，舌质紫黯，舌苔白润，舌体瘀斑明显。③近期未服用过本研究药物治疗；④年龄35～70 岁。排除标准：①有严重凝血功能障碍者；②有原发性肝癌、重型肝炎者；③有肝性脑病、上消化道出血等疾病；④结核性腹膜炎引起的腹水、癌性腹水者；⑤对研究药物过敏者。

1.3 治疗方法

全部患者入院后均接受常规宣教，均给予基础治疗，包括保肝降酶、利尿、抗感染、黄疸消除、输注人血清白蛋白等治疗，并做好并发症的防治工作。在此基础上，常规组患者采用注射用特利加压素治疗，取该药1mg 与5%葡萄糖注射液50ml 稀释后静脉滴注，每天1 次，连续治疗14d。

在基础治疗+常规组治疗基础上为研究组患者增加中药敷脐，取甘遂、大戟、芫花各10g 混合捣碎研磨成粉，加少量鲜葱混合捣碎，再倒入些许白醋搅拌制成膏药状。贴敷前先以温水清洗患者脐部，待干，将膏药贴敷于脐部，使用无菌纱布固定，保留约6h，每天1 次，7d 为1 疗程，共治疗2 个疗程。

1.4 观察指标与评定标准

记录并比较两组患者治疗前后24h 尿量及测量体质量、腹围变化情况。依据2018 年11 月6 日国家药品监督管理局发布的相关标准评价两组患者治疗前后腹大胀满、胸肋刺痛、脘闷纳呆、下肢水肿等中医证候积分，根据症状轻重对以上证候量化积分，无（0 分）、轻（1 分）、中（2 分）、重（3 分），得分与证候严重程度成正比。于治疗前后分别抽取两组患者的空腹静脉血3ml，经过离心后用酶联免疫吸附试验检测患者的血清白细胞介素–6（interleukin–6，IL–6）、肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、γ–干扰素（interferon–γ，IFN–γ）等炎症因子。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后腹部体征改善情况比较

治疗前，两组患者的腹围、体质量及24h 尿量比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗14d 后，研究组患者的腹围缩小及体质量下降均明显多于常规组，24h 尿量明显多于常规组，两组比较，差异均有统计学意义（<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后腹部体征改善情况比较（）

2.2 治疗前后中医证候积分比较

治疗前，两组患者的中医证候积分比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗14d 后，研究组患者的腹大胀满、胸肋刺痛、脘闷纳呆、下肢水肿等中医症状积分均明显低于常规组，两组比较，差异均有统计学意义（<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（，分）

2.3 治疗前后血清炎症因子比较

治疗前，两组患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平比较，差异均无统计学意义（>0.05）；治疗14d 后，研究组患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平均明显低于常规组，两组比较，差异均有统计学意义（<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子比较（，pg/ml）

3 讨论

腹水是失代偿肝硬化最主要的标志，腹水的出现预示着肝硬化进入失代偿期，提示预后不良。据相关调查发现，腹水形成后1 年内患者病死率可达15%，5 年内病死率高达44%～85%。肝硬化患者出现肝功能异常、低白蛋白血症、门静脉高压、抗利尿激素过度表达、肾素–血管紧张素–醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）活性异常升高等是导致腹水形成的重要原因，尤其是门静脉高压可起到决定性作用。基于肝硬化腹水发病机制，目前临床主要集中在保肝利尿、限制钠水的摄入、输注白蛋白的基础治疗。杨国威等研究认为，血管收缩类药物可有效减少腹水，增加肾脏灌流，提高肾小球滤过率。其中特利加压素是常用的一种由人工合成的长效血管加压素制剂，其减少腹水的机制是通过促进内脏血管收缩来减少门静脉压力，使腹水顺利排出；同时通过调节内脏血流分布来纠正RAAS 系统平衡，降低门静脉高压。腹水属于“腹胀”“水肿”等范畴，历代中医专家研究认为其根本是脾气虚、脾阳虚、脾失运化，久病必虚而生成血癖，脾虚血癖而生成腹水，故治疗应以健脾益气、化瘀利水、疏肝养肝、脾肾双补为原则，对肝硬化腹水的治疗有较为深入的研究。本研究在特利加压素治疗的基础上结合中药敷脐对患者施治，结果显示，研究组患者治疗后的腹围比常规组明显缩小，体质量也较常规组明显下降，而24h 尿量比常规组明显增多，这表明特利加压素联合中药敷脐治疗肝硬化腹水可减少腹水量，增加尿量，使患者体质量与腹围恢复正常，与王艳艳等的研究报道一致。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者的腹大胀满、胸肋刺痛、脘闷纳呆、下肢水肿等中医证候积分比常规组明显降低，分析其可能原因是特利加压素结合可与血管平滑肌上V1 受体选择性结合，使RAAS 系统活性降低，解除肝门静脉高压，促进内脏血管收缩，增加尿量和尿钠排除，最终有效减少腹水。中药敷脐中使用的甘遂具有泻水逐饮之效，为泻水圣药；大戟可发挥消肿散结、清热消肿之作用；而芫花有泻下逐饮的功效，三者配伍可奏泄水逐饮、消肿散结、活血利尿之效。敷于肚脐神阙穴后可有效调节五脏六腑的气血，兼顾药效与经络双重效应，促使腹水下排，增加尿量，从而改善腹胀、腹痛、水肿等症状，使患者腹围与体质量恢复正常。这与钱静燕等研究报道相似，该研究在西医常规治疗基础上加用何氏肚脐贴（药物成分为等量的甘遂、元明粉、芜花、大戟）外敷神阙穴，发现患者腹水量明显减少，腹胀、腹痛等症状明显改善。

本研究结果显示，治疗后，研究组患者的IL–6、TNF–α、IFN–γ 水平均明显低于常规组，这表明中药敷脐联合特利加压素可降低肝硬化腹水患者血清炎性反应因子水平，促进炎性反应消退。分析其可能原因是特利加压素能够促进内脏血管局部循环，抑制内毒素产生和吸收，提高肠道黏膜屏障保护功能，进一步抑制炎性反应发生。外周血中炎症因子水平也是判断肝硬化腹水病情进展和预后的重要标志物，而中药敷于肚脐后药物能够尽快透皮吸收促进肠胃蠕动，使胃肠静脉瘀血被驱散，内毒素被排出，进而减轻炎性反应，降低炎症因子水平。

综上所述，特利加压素联合中药敷脐治疗肝硬化腹水可有效降低血清炎症因子水平，减轻炎性反应，促进腹水消退，使患者腹围、体质量、尿量等恢复正常，值得临床推广。本研究的不足之处在于样本量较小，且为单中心研究，确切结论有待开展多中心研究并扩大样本量进一步分析。