手性二胺衍生的新型手性中心化合物研究

徐洪伍，陈志胜，吴利欢

（肇庆学院 环境与化学工程学院，广东 肇庆 526061）

手性有机分子催化研究是近期化学家们的研究热点[1-9].以手性有机分子催化剂进行不对称催化，其原理是通过手性有机分子催化剂与反应底物之间反应（或形成氢键）形成中间体，使反应朝有利于与催化剂手性相匹配的镜像异构体生成方向进行，从而达到控制手性的目的.这类催化反应能避免使用价格昂贵且可能会带来环境问题的金属化合物，反应条件简单、温和，且容易重复回收利用.此研究的重点为手性有机分子催化的设计和合成，国内外许多化学研究者在这方面做了很多工作[1-7].2 000年以前报道的不对称催化反应中，多数情况下都要金属离子参与（如不对称催化氢化和不对称氧化等）.Benjamin List及其研究小组注意到生物酶催化反应并不需要金属离子协助，而氨基酸是酶的一部分，他们的问题是：单个氨基酸分子（或者其他类似的简单分子）是否也能起到同样作用？他们首先尝试了脯氨酸催化的羟醛缩合反应，获得了成功[6].David MacMillan及其研究小组也几乎同时发现了手性有机小分子能催化不对称Diels-Alder反应[7].2021年诺贝尔化学奖授予了上述2位化学家，以表彰他们在不对称有机催化方面的贡献[8-9].

课题组前期成功地用络合拆分法拆分了氯吡格雷的关键手性中间体R-邻氯扁桃酸甲酯[10].我们认为，以R-邻氯扁桃酸甲酯为手性中间体，可以设计并合成出一系列可以作为不对称有机催化剂的手性分子.本研究以R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯与（S，S）-1，2-二苯基二胺在强碱条件下反应得到了一个四手性中心化合物（2S，4S，5S，7S）-4，5二苯基-2，7-二（2-氯苯基）-3，6-二氮杂-1，8-辛二酸二甲酯（以下简称标题化合物）如图1所示.该化合物有4个手性中心，且具有胺基等反应活性位点（或可形成氢键），因此在手性有机小分子催化方面具有潜在的应用前景；另外该化合物可与金属原子形成配合物，在金属配合物为催化剂的不对称催化领域也具有潜在的应用价值.

图1 标题化合物的合成

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

DRX-400型核磁共振仪（德国Bruker公司）；240C型元素分析仪（美国Perkin-Elmer公司）；IRTracer-100型红外光谱仪（Shimadzu（中国），中国上海）；Perkin-Elmer341型旋光仪（美国Perkin-Elmer公司）；Micromass Zab Spec 1000型高分辨质谱仪（英国Waters公司）；Xcalibur Gemini EOS型X-射线单晶衍射仪（美国Agilent公司）.

邻氯扁桃酸（分析纯，百灵威）；R-邻氯扁桃酸甲酯（＞99%e.e，按文献[10]制备）；R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯（＞99%e.e，按文献[11]制备）、（S，S）-1，2-二苯基二胺（＞99%e.e，百灵威），所用其他试剂均为化学纯或分析纯.

1.2 （2S，4S，5S，7S）-4,5-二苯基-2，7-二（2-氯苯基）-3，6-二氮杂-1，8-辛二酸二甲酯合成

向25 mL带有温度计及冷凝管的圆底烧瓶中加入0.212 g（1 mmol）（S，S）-1，2-二苯基二胺和1 mL乙酸乙酯，搅拌2 min后加入2 ml 30%碳酸钾溶液，升温至45℃.将1 g（2.6 mmol）R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯溶于5 mL二氯甲烷并快速加入前述反应瓶中，升温至45℃并剧烈搅拌，TLC监测反应，5 h后加入10 mL去离子水淬灭反应并冷却至室温，转移到分液漏斗中.用二氯甲烷（5 mL×3）洗涤反应瓶并转移到分液漏斗中，静置分层，分出下层有机层.水层用二氯甲烷（25 mL×3）萃取，合并有机相.用饱和食盐水（25 mL×3）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤.滤液经旋转蒸发仪去溶剂后得浅黄色油状液体，柱层析（乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶8~1∶4）得浅黄色固体0.375 g，产率：65.0%.1HNMR（CDCl3，400 MHz），δ：7.43（m，2H，Ar—H）；7.24（m，2H，Ar—H）；7.18（m，2H，Ar—H）；7.12（m，2H，Ar—H）；7.04（m，10H，Ar—H）；4.67（s，2H，—CH—）；3.87（s，2H，—CH—）；3.58（s，6H，—CH3）;3.38（brs，2H，—NH—）.13CNMR（CDCl3，100 MHz），δ：171.5，138.3，135.4，135.0，131.1，129.2，128.9，128.5，127.9，127.8，127.2，127.0，64.8，60.6，51.9.元素分析，（C32H30Cl2N2O4），实测值（计算值），%：C 66.49（66.55）；H 5.21（5.24）；N 4.81（4.85）.IR（KBr），ν，cm-1：3323，3030，2953，2839，1734，1436，1317，983，918，758，702.ESI-MS，m∕z：577.16[M+H]+.[α]D20=165.0（c=0.5，CHCl3）.

1.3 标题化合物的单晶培养及晶体结构测定

取80 mg产品溶于乙酸乙酯和石油醚混合溶剂后过滤.滤液置入样品瓶中，在瓶口盖一层有数个小孔的滤纸，放置约4 d后析出浅黄色块状晶体.在Xcalibur,Eos,Gemini型单晶衍射仪上收集衍射数据，用SHELXL程序进行单晶结构的解析和结构修饰.

2 结果与讨论

2.1 标题化合物的合成

R-邻氯扁桃酸甲酯中的羟基不容易直接被（S，S）-1,2-二苯基二胺中的N原子取代反应生成目标产物，需先将R-邻氯扁桃酸甲酯的羟基进行磺酰化后再进行反应.因此，本实验先以R-邻氯扁桃酸甲酯为原料制备得到R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯，再与（S，S）-1，2-二苯基二胺及强碱在二氯甲烷中回流反应5 h，经柱层析得到目标产物，收率为65.0%.用元素分析、IR、1HNMR、13CNMR和MS对产物的结构进行确证.

2.2 标题化合物的晶体结构分析

选取尺寸为0.28×0.24×0.2 mm的单晶放置于单晶衍射仪上，选用Cu-Ka靶为辐射光源，在9.24°≤θ≤134.14°范围内，按照ω∕2θ扫描方式，发现极限指数为-12≤h≤13、-23≤k≤22、-16≤l≤16，共收集了11 495个衍射点，其中2 695个衍射点为可观测点.化合物的晶体结构按照直接法解出，非氢原子坐标及各向异性参数选用SHELXL程序进行精修.晶体学数据如下:正交晶系，C2221空间群，晶胞参数：a=11.016 5（7）Å，b=19.356 7（12）Å，c=14.113 2（12）Å，V=3 009.6（4）Å3，Z=4，Dc=1.275 g∕mm3，R1=0.057 8（＞2σ（I）），wR2=0.175 3（全衍射点），Flack参数=0.01（4），S=1.039，（Δρ）max=0.43、（Δρ）min=-0.23e·Å3.化合物的晶体学数据已存入英国剑桥晶体学数据库（CCDC 2129455）.化合物的结构图如图2所示，部分键长及键角数据分别列于表1和表2.

表1 标题化合物晶体的键长

表2 标题化合物晶体的键角

图2 标题化合物的晶体结构图

晶体结构数据表明，此化合物中的化学键的键长及键角与文献报道的其他类似的化合物（如R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯[11]及（1R，2S，4R，5R，7S，8R）-1，8-二甲氧基-2，7-二甲基-1，4，5，8-四苯基-3，6-二氮杂辛烷[12]）中对应的键长与键角接近.此外，该化合物为一个四手性中心化合物，其中原料（S，S）-1，2-二苯基二胺中的2个手性碳原子构型不变，都采取S构型；然而，原料R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯中的手性碳原子周围的构型却发生了瓦尔登翻转（由R型变成了S型），说明该反应的机理为一个典型的SN2亲核取代反应.

3 结论

以R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯为原料与（S，S）-1，2-二苯基二胺及强碱反应成功制备得到了四手性中心化合物（2S，4S，5S，7S）-4,5-二苯基-2，7-二（2-氯苯基）-3，6-二氮杂-1，8-辛二酸二甲酯.晶体结构数据表明，此反应中R-2-（2-氯苯基）-2-间硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯中的手性碳原子周围的构型发生了瓦尔登翻转，是一个典型的SN2亲核取代反应.这个化合物在手性有机分子催化领域具有潜在的应用价值，因此本研究可为设计及合成类似多手性中心的手性有机分子催化剂提供参考.