原发性胆汁性胆管炎的治疗进展

吕 行， 李 婷， 孙晓东， 周建鹏， 王东霞， 吕国悦

吉林大学第一医院 肝胆胰外一科， 长春 130021

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种以肝内中、小胆管慢性非化脓性胆管炎伴肝实质损伤为病理特征的自身免疫性疾病。胆管损伤可表现为淋巴细胞浸润、胆管周围肉芽肿形成，最终小胆管闭锁、消失。肝实质损伤早期表现为肝细胞的非特异性炎症坏死，界板处慢性胆汁性淤积，血清生化学多表现为ALP升高，ALT、AST轻度升高，免疫球蛋白(以lgM为主)升高，抗线粒体抗体阳性(阳性率95%)，疾病可进一步发展为肝纤维化和肝硬化[1]。晚期 PBC患者常伴随肝硬化并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等。PBC患者在肝硬化晚期发生肝细胞癌(HCC)的风险增加。Trivedi等[2]发现，男性为PBC继发HCC的独立危险因素，这种性别的统计学差异更集中于PBC晚期患者，推测可能原因是男性患者饮酒率及HBV感染率相对较高。

PBC起病隐匿，其病因尚不明确，推测与性激素水平、遗传易感性及外源性环境因素有关[3]，该病早期症状不典型，通常表现为乏力和瘙痒。患者多为中年女性，回顾性分析表明在20世纪初女性与男性患病率比例约为9∶1[4]，近年来有报道称PBC男性发病率相对增加，其原因尚不清楚，可能与X连锁免疫缺陷有关基因及Y染色体缺失相关[5]。PBC流行病学差异具有较强的地区异质性，其中中国属于高PBC发病地区，发病人数可达19.12/10万人次[6]。大量研究[7-9]发现早期开展药物治疗可维持患者肝脏酶学指标稳定并降低PBC患者终末期肝移植发生率。

PBC以药物治疗为主，同时给予对症及并发症治疗，对终末期PBC患者，肝移植是其治愈的唯一手段。熊去氧胆酸(UDCA)是PBC临床治疗中的一线药物，适用于任何疾病进展阶段的患者。然而，约40%的患者对UDCA治疗应答欠佳。对此类患者的治疗方案，目前指南上尚无共识。近年来许多二线药物如奥贝胆酸(OCA)、贝特类药物、布地奈德等的研发和Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在开展，具体作用效应待进一步大规模研究证实。对症治疗可针对性缓解PBC患者乏力、瘙痒等症状，提高其生活质量，并发症治疗有助于预防及治疗骨质疏松，脂溶性维生素A、D、E、K缺乏等，显著改善患者预后，通过生活方式的改变，如适度锻炼、戒烟戒酒、保持心情愉悦等，也可在一定程度上改善PBC患者的预后。本文就近年来PBC治疗方式及相应作用机制的研究进展综述如下。

1 药物治疗

1.1 熊去氧胆酸(UDCA) 1998年美国食品药品管理局(FDA)批准UDCA为治疗PBC的唯一一线用药：UDCA推荐用于生化异常的任何阶段的患者，无需额外治疗即可延长患者的预期寿命。回顾性研究[10-11]证实UDCA对于早期肝脏组织病理学改变患者较进展期PBC患者获益更大。UDCA作为一种亲水性胆汁酸，通过提高肝细胞膜的稳定性来改善PBC患者肝功能及血清生化学指标、延迟肝损伤的组织学进展及预防食管胃底静脉曲张等严重并发症的产生[12]。主要作用机制是在肝脏和胆管上皮细胞水平上调节胆汁酸信号，从而促进胆汁分泌和完成疏水性胆汁酸的体内置换。大量研究[13-16]表明，肠道菌群与胆汁酸的相互作用为PBC的发生机制之一，胆汁酸作为核激素法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体TGR5的内源性激动剂，可参与多条信号通路影响机体代谢、纤维化进程及免疫稳态[14]，而肠道微生物可以通过特定的酶代谢胆汁酸，从而改变胆汁酸的组成、促进胆汁酸的排泄、影响胆汁酸的信号传导[15]。因此，肠道菌群失调在PBC发病中起着关键的作用。UDCA药物治疗可部分逆转PBC患者的肠道菌种丰度和总体微生物多样性，维持肠道环境稳态，从而改善PBC预后[16]。UDCA推荐用量为13～15 mg/kg，单次或分次口服均可，剂量增多或减少均不利于患者预后。UDCA药物安全性较高，虽然可能存在胃肠道不适、瘙痒、头发稀疏等副作用，但一般症状较轻微，无需停止治疗[17]。PBC患者需终身服用UDCA，贸然停药可能导致生化指标反弹及疾病组织学进展。

然而Gossard等学者[18]提出，UDCA不能帮助改善患者疲劳症状及降低代谢性骨病等并发症的发生率，也不会降低患其他自身免疫性疾病的风险。值得注意的是，高达40%的PBC患者对UDCA不敏感，其预后明显比使用UDCA后症状缓解的患者差。一项纳入3902例患者的随机对照研究[19]发现，UDCA治疗1年生化应答欠佳的PBC患者与未接受治疗的PBC患者相比，前者肝移植比率及死亡风险总体更低。提示将UDCA作为PBC患者基线治疗的同时，强烈建议对UDCA应答不敏感者，早期开展其余二线治疗方案。

1.2 奥贝胆酸(OCA) OCA是FDA于2016年批准的推荐用于UDCA治疗应答欠佳的PBC患者的目前唯一二线治疗药物。OCA是一种FXR激动剂，为鹅去氧胆酸6α位置增加乙基衍生而来，具有抗纤维化及促进胆汁分泌的特性。OCA的生物效应包括通过激活FXR下调抑制胆固醇的生物合成，减少肝细胞胆汁酸的生物摄取，上调胆汁酸的胞外运输，从而减少了肝脏细胞暴露于胆汁酸池的时间，保护其功能及完整性不受破坏。既往在微生物实验[20]中发现，革兰阳性菌通常比革兰阴性菌对胆汁毒性作用的抑制作用更敏感，而Friedman等[15]通过小鼠及对24例健康志愿者使用OCA的Ⅰ期研究中发现，OCA可特异性显著诱导革兰阳性兼性厌氧细菌类群于肠道中增殖、下调胆汁酸毒性水平，从而保护肝脏细胞。另有研究表明，OCA可显著降低对 UDCA 应答不佳的PBC患者血清中酶学水平：Nevens等[21]在包含217例UDCA应答不完全的PBC患者的Ⅲ期临床试验中发现，经过12个月的OCA单药治疗，PBC患者ALP和TBil水平较基线下降，并与安慰剂组观察到的指标变化相比，差异有统计学意义。Trauner等[22]在一项涉及217例对UDCA不耐受或应答不充分的PBC患者的双盲试验中也分析了OCA的长期疗效和安全性。结果显示与安慰剂组相比，每日口服5～10 mg OCA，连续服用12个月的试验组患者血清学指标如胆红素、ALP、ALT和AST水平均显著降低(P值均<0.000 1)；研究还发现从12个月开始，试验组CRP、TNF、免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM)的指标数值也明显下降(P值均<0.01)。目前国内外对OCA的推荐起始剂量为5 mg/d，若服用3个月后患者生化指标异常不缓解，则建议将剂量增加至10 mg/d，需于患者用药全过程中密切关注是否耐受良好。

OCA治疗的缺点也在各类研究中被证实。首先，瘙痒是OCA最常见的副作用，发生率可达56%～68%，且呈剂量依赖性。这种症状的作用机制仍不明确，仅有部分患者在使用阿片类药物后缓解。其次，约有50%的患者对OCA治疗无应答，Pandit等[23]指出，OCA不能改善PBC患者生存率及并发症发生率。另外，对于需要UDCA和OCA联合用药的患者，OCA高昂的费用(1年可达69 350美元)也成为了许多患病家庭的沉重负担。2017年9月FDA发布警告称，对合并失代偿期肝硬化的PBC患者使用OCA可能导致患者疾病的临床恶化甚至死亡。因此，对于合并失代偿期肝硬化的PBC患者，并不推荐使用OCA作为二线治疗。综上所述，由于安全性、价格、药物副作用等原因，OCA治疗效果目前并不令人满意。这提示在联合UDCA及OCA一二线用药治疗PBC患者的基础上，应积极寻找其余损伤小且效用明显的治疗策略，更多治疗PBC的药物正在不断的研究和试验验证中。

1.3 其他二线药物治疗

目前PBC的其他二线治疗药物包括降脂类药物非诺贝特、苯扎贝特、依非兰诺等，糖皮质激素如地塞米松、布地奈德、甲泼尼龙、泼尼松等，免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等，秋水仙碱，以及生物制剂如利妥昔单抗(CD20单抗)等[24]。已有多项临床研究探索这些药物在UDCA治疗应答不佳的PBC患者中的疗效，但仍需大样本随机对照试验及长期随访证实。

1.3.1 降脂类药物 近年来发现过氧化物酶体增殖物激活受体α和孕烷X受体激动剂贝特类药物如非诺贝特、苯扎贝特等具有改善UDCA治疗应答不佳的PBC患者生化指标的疗效。非诺贝特作为FDA批准的用于治疗高甘油三酯血症的降脂药，已有研究表明其可显著降低PBC患者血清ALP水平。Wang等[25]研究表明非诺贝特药物治疗可稳定和改善UDCA应答不完全PBC患者的疾病特征(如肝纤维化及胆管损伤程度)。苯扎贝特也被证明可以改善PBC患者体内紊乱的胆汁酸稳态，并减弱PBC相关的酶学浓度升高效应，以及缓解PBC患者的瘙痒症状。一项为期1年的随机对照研究[8]发现苯扎贝特可产生快速持久的降低ALP的效用。2019年日本的一项研究[9]表明，UDCA联合苯扎贝特治疗相比于UDCA单药治疗，患者的GLOBE及UK-PBC预后评分显著增高，并降低了PBC患者肝硬化死亡相关风险，在日本，苯扎贝特已作为UDCA治疗效果不佳PBC患者的二线治疗药物。此外，Hegade等[26]于2017年提出，在一项随机对照双盲的药物Ⅱ期临床试验中，药物哌马菲贝特与苯扎非贝特和非诺贝特相比，可能在更大程度上降低PBC患者的ALP和GGT水平，理论上可长期安全应用于PBC患者。

泛过氧化物酶体增殖物激活受体依非兰诺可改善机体胰岛素敏感性、葡萄糖稳态和脂质代谢，减少炎症反应产生，一般用于治疗非酒精性脂肪性肝病[27]。依非兰诺对PBC患者有益的作用机制可能包括通过抑制CYP7A1的表达来抑制胆汁酸合成，通过诱导CYP3A4和SULT2A1或UGT2B4来降低胆汁酸的毒性、调节胆汁酸代谢，且可以通过抑制NF-κB和AP-1通路参与机体抗炎作用。一项随机对照Ⅱ期试验[28]表明，与安慰剂组相比，依非兰诺治疗组PBC患者ALP水平持续降低，效果可持续至12周(治疗终点)。研究还表明依非兰诺的耐受性与安全性良好，在改善PBC患者潜在免疫及炎症过程标志物的同时，不诱发或加重患者瘙痒症状。依非兰诺的副作用包括胃肠道反应，特别是恶心、腹泻、疲劳和头痛，但一般为轻型，可能作为未来PBC二线药物治疗的补充。考虑到该随机前瞻对照试验样本量较小，还需要进一步的大规模试验来验证其结果的有效性。

1.3.2 激素类药物 研究[29]表明，UDCA和地塞米松联合应用增加了肝脏富集的备选亚型AE2b1基因和AE2b2基因的表达，并可能通过上调肝细胞中GR/HNF1/p300依赖的AE2替代表达，刺激肝细胞介导AE2排泄碳酸氢盐，从而促进富含碳酸氢盐的胆汁排出。这为UDCA单药治疗应答不足的PBC患者的联合用药方案提供了一个潜在的分子解释[30]。然而，Hirschfield等[31]一项随机研究表明，类固醇类药物布地奈德和UDCA联合使用治疗与UDCA单药治疗相比，并没有改善高危PBC患者的肝脏组织学进展，布地奈德的作用可能与部分PBC生化标志物的改善相关。值得注意的是，由于布地奈德存在高首过效应(90%)，治疗时其生物利用率和剂量相关副作用较其他药物降低，已有研究[32]表明布地奈德在PBC的治疗上是有益的，但其具体作用机制尚待进一步研究。

1.3.3 其他药物 因为PBC疾病进展时存在自身抗体，故使用CD20单克隆抗体利妥昔单抗的B淋巴细胞消耗疗法已经被研究用于PBC患者，研究[33]表明利妥昔单抗的使用与抗线粒体抗体滴度的降低有关。Tsuda等[34]发现，对UDCA治疗无应答的患者，在利妥昔单抗治疗后36周其血清ALP水平显著降低。提示B淋巴细胞消耗疗法影响了免疫B淋巴细胞和T淋巴细胞的诱导、维持和激活，为UDCA应答不完全的PBC患者提供了另一种潜在的治疗机制。占凯等[35]也在小鼠模型试验中发现：由青黛、明矾(1∶8)组成的中药制剂黛矾散实验组相较于UDCA组，表现出较强的抗肝纤维化作用和血清学指标ALT、AST、ALP、胆红素的下降，推测原因可能为黛矾散试剂可抑制促炎症因子的释放，促使Th17/Treg平衡向有利方向发展，从而抑制PBC的免疫反应。

其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯目前对UDCA应答不佳的PBC患者的疗效存在争论，我国一项小样本研究[36]并未发现PBC患者病情在治疗后得到改善。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤在临床研究中对PBC的疗效也存在争议性，研究[37]发现与安慰剂组相比，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤组患者的不良反应发生率显著上升。但是，免疫抑制剂对预防肝移植术后PBC复发可能存在重要作用。免疫治疗是PBC治疗的热点和难点，原因在于免疫治疗靶点的不确定性、免疫途径的多样性、肝脏免疫反应及胆管炎症反应相互作用的复杂性。Gulamhusein等[38]于2020年提出，淋巴细胞性胆管炎由IL-12-IFNγ基因驱动、由HLA基因限制、由免疫细胞介导，被证实与PBC疾病进展相关；同时还指出未来PBC的治疗方式，很可能由被动的“等待治疗”转变为早期的个性化及靶向治疗。PBC 的易感基因可能是新的治疗靶点，并有望成为现有治疗方案的重要补充。

2 支持治疗及并发症治疗

普遍观点认为，生活方式的改变，如戒烟、戒酒和体质量减轻，是预防PBC疾病发生及进展的因素[39]。家族病史、个人吸烟史、泌尿系感染病史及自身免疫性疾病病史被认为是PBC发生的相关危险因素，而口服避孕药史为潜在的保护性因素，有研究[40]指出吸烟与PBC患者晚期肝纤维化改变有关，可能由于吸烟促进自由基生成，导致细胞氧化应激甚至缺氧。Kim等[41]在一项对103例PBC患者和100例健康人群的研究中发现，女性人工流产病史是PBC发生发展的重要危险因素，同时足月妊娠和适度饮酒为PBC的保护性因素。先前已有研究发现低至中度饮酒对系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和自身免疫性肝炎具有保护作用，此外，使用外源性雌激素、频繁使用染色剂及指甲油等也被报道与PBC发生相关，但这些结论还存在争议。

瘙痒等症状可显著影响PBC患者的生活质量，其具体机制尚未明确。消胆胺是治疗瘙痒的一线药物[42]，考来烯铵、阿片受体拮抗剂纳曲酮和利福平也可以用来改善患者的瘙痒表现[32]。一种新的靶向胆汁酸转运蛋白抑制剂GSK2330672，在缓解瘙痒的Ⅱa期试验中显示了积极的结果，但具体效用仍待进一步验证[26]。也有学者认为瘙痒患者定期行体育活动，可产生积极的效果。对于难以治愈的瘙痒症状，只能通过侵入性治疗-鼻胆管引流得到缓解，但其属于暂时性的治疗方案，肝移植是目前唯一能够治愈瘙痒症状的方法。

骨质疏松及病理性骨折是PBC患者常见的并发症，双膦酸盐是临床上治疗PBC合并骨质疏松应用最为广泛的药物，同时推荐患者每天口服补充钙及维生素D、适度锻炼。对绝经后PBC患者使用雌激素治疗已被证实可以防治患者骨量及骨密度的下降。PBC患者由于肠道内胆汁酸盐减少，脂溶性维生素A、D、E、K吸收不良，应及时补充此类维生素并定期观察其体内含量。

疲劳症状的原因尚不清楚，可能与体位性低血压、嗜睡、认知缺陷、酸中毒引起的肌肉受损有关[43]，目前缺乏药物治疗方案。建议患者戒烟限酒，规律运动、睡眠充足、饮食规律及保持心情舒畅。

3 肝移植

对于终末期PBC患者以及合并HCC，严重及顽固性瘙痒症状药物治疗后不缓解，UDCA、OCA及其他二线治疗不应答的患者，肝移植是最终唯一有效的治疗手段。欧洲肝移植登记处报道称PBC患者术后1年和5年生存率分别为90%和83%，移植肝存活率分别为85%和78%[44]，表明PBC患者接受肝移植后能获得良好预后。肝移植术后患者PBC相关症状可得到改善，但有研究[45]表明大比例PBC患者于移植术后两年仍有乏力症状。

Montano-Loza等[46]在2019年的一项多中心研究中发现，肝移植术后PBC的5年复发率为22%，10年复发率为36%，此数据与移植物失功能及移植肝存活率有着显著相关性。尽管免疫抑制剂环孢素A的使用对PBC术后复发的影响仍存在争议，但普遍观点认为其有预防PBC肝移植术后复发的作用，目前临床医生仍然倾向于使用以他克莫司为基础的免疫抑制方案[47]。然而一项荟萃分析[48]结果显示，使用他克莫司与PBC复发风险增加相关。UDCA被认为是预防PBC术后复发的保护因素，具体表现于显著改善患者肝酶学等生化水平，改善肝脏脂肪变性，被推荐为PBC术后复发患者的标准用药。Corpechot等[49]在一项随访时间长达1年，涉及16个医疗中心(来自9个国家)的780例PBC患者的调查研究中发现，PBC患者肝移植术后预防性使用UDCA与降低疾病复发率、减少移植物失功能和提高移植物存活率有关，UDCA治疗延迟了PBC疾病组织学进展，有利于移植肝的存活。研究还发现与他克莫司联合UDCA治疗方案相比，联合使用环孢素A和UDCA的药物治疗方案更有利于降低PBC复发风险和患者病死率，这提示环孢素A在预防PBC移植术后复发中起保护性作用，与前文普遍观点相一致。然而，对于预防肝移植术后PBC复发的最佳方案还需要进一步的试验和大规模样本来验证。Balan等[50]研究发现，供、受体HLA DR基因型不匹配可能增加PBC术后复发风险，具体机制尚未明确。

4 小结与展望

综上所述，PBC是一类病因不明但可能由复杂的遗传和环境因素共同作用的自身免疫性疾病，疾病的早期即需要使用UDCA药物治疗，从而预防疾病进展(图1)。UDCA作为PBC患者的一线治疗药物，对约2/3的患者有着积极作用。对UDCA不敏感甚至无应答的患者，应早期开展包括OCA在内的二线治疗方案，但是OCA作为FDA批准的PBC唯一二线治疗用药，费用昂贵、应答率有限，且可产生瘙痒等副作用，目前已开展包括贝特类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂在内的多项PBC二线药物的临床试验和基因靶向治疗研究。针对于患者存在的瘙痒、骨质疏松、肝硬化等相关并发症，对症治疗可有效缓解不适症状，提高患者生活质量。对于终末期、UDCA等药物治疗无效、合并HCC等严重并发症以及存在顽固性瘙痒症状的PBC患者，肝移植是其治疗的唯一及最有效手段，已取得良好疗效，值得注意的是肝移植术后仍需要持续有效的治疗，从而预防移植术后PBC复发，延长移植物存活时间，改善患者远期预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吕行、李婷负责收集数据，资料分析，撰写论文；孙晓东、周建鹏、王东霞负责修改文章；吕国悦提供写作思路，指导撰写文章，修改文章并最后定稿。

注：AMA，抗线粒体抗体；ANA，抗核抗体。