恶性梗阻性黄疸患者PTCD术后发生胆系感染的危险因素

王凤燕 侯健 张道强 宫琪 刘传杰 韩志浩青岛大学附属威海市中心医院消化科，威海 600；青岛市即墨区人民医院CT-MR中心，青岛 6600；青岛大学附属威海市中心医院中心实验研究室，威海 600；青岛大学附属威海市中心医院影像科，威海 600

恶性梗阻性黄疸是指恶性肿瘤压迫或侵犯肝内或肝外胆管，导致胆道狭窄、胆汁排泄受阻、血清胆红素含量上升，最终出现黄疸［1-2］。其主要原因为起源于胰腺、胆管、壶腹周围的恶性肿瘤［3］，以及淋巴瘤和转移性淋巴结等［4］。此病因起病隐匿，早期诊断较为困难，所以出现症状时多为晚期，失去了手术机会［5］，生存率较低［6-7］。

对于那些不能耐受传统外科手术的患者，可以选择一种创伤小、预后好的治疗方法［8-10］，那就是经皮肝穿胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangio drainage，PTCD）。它不仅可大大降低传统外科手术并发症的发生率［11-12］，而且可显著延长患者生存期［13-14］。然而，PTCD作为一项有创的治疗手段，术后也会产生一些并发症，其中最常见的并发症为胆系感染，发生率为15%～46%［15-16］，若处理不当，进而会导致术后急性死亡。因此，对其危险因素进行早期辨识和及时介入，临床价值不言而喻。

目前，部分学者就危险因素进行了相关研究，但所涉及的因素种类繁多且缺乏共性，甚至部分因素存在明显争议。查阅中外文数据库，未发现相关主题的系统评价和meta分析。因此，本研究旨在通过meta分析，汇总恶性梗阻性黄疸患者PTCD术后发生胆道感染的危险因素，进而为有效预防提供数据支撑。

资料与方法

1、纳入和排除标准

纳入标准：研究对象为恶性梗阻性黄疸PTCD术后患者；暴露因素为危险因素；疾病的诊断标准为术后胆系感染；研究类型包括病例对照研究或队列研究。

排除标准：无法从文中提取有效结局数据；重复文献；无法获取全文；无术后胆系感染诊断标准；质量差、可信度低（如：统计结果错误）。

2、文献检索

检索英文数据库（PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science）、中文数据库（CBM、CNKI、万方、维普数据库），时间设定为：建库以来至2022年4月，由2名研究者独立完成。

中文检索词：肿瘤、癌症、恶性肿瘤、恶性、瘤；胆汁淤积、梗阻、阻塞、胆管梗阻、胆管阻塞；黄疸、黄花菜锈病、黄锈病；经皮肝穿刺胆道引流术、PTCD、经皮经肝胆管引流、经皮肝穿刺胆管引流、经皮经肝胆管引流术、经皮肝穿刺胆管引流术、经皮肝穿刺胆道引流；术后、手术后；感染、炎症、发热、急相反应；危险因素、影响因素、病因、相关因素。

英文检索词：neoplasms/tumor/neoplasm/neoplasia/cancer/malignant neoplasm/malignancy/malignancies/neoplasm，malignant/cholestasis/cholestases/biliary stasis/bile duct obstruction/duct obstruction，bile/obstruction，bile duct/jaundice/icterus/hemolytic jaundice/postoperative period/period，postoperative/postoperative periods/risk factors/factor，risk/risk factor/population at risk/populations at risk/score，risk/risk factor score/score，risk factor。

3、文献筛选和数据提取

按照纳入与排除标准，由2人独立进行筛选、资料提取，如果遇到意见分歧，通过协商解决，必要时听取第三方意见。提取数据：第一作者姓名、发表年份、标题、研究类型、对照来源、感染组例数、对照组例数、总例数、术后感染发生率、危险因素（有2篇及以上的文献报道才进行合并效应量）。

4、文献质量评价和质量控制

根据2名评估人员，利用文献质量评估标准纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对拟纳入的文献进行评价，并达成共识。评估的内容可划分为3个方面：一是研究群体选择，二是组间可比性，三是暴露因素测量。2名评估人员在不同时间抽取文献的原始数据，对数据进行计算、合并、对比、修正。

5、统计学方法

应用RevMan 5.3软件进行统计分析，利用CochraneQ检验与I2相结合对异质性检验进行分析，如果P＞0.05或I2＜50%，认为同质，选择固定效应模型；如果P≤0.05或I2≥50%，认为异质，选择随机效应模型，合并OR值及其95%CI，合并后P＜0.05的因素与术后胆系感染有关。之后进行敏感性分析，如果改变模型后，结果无实质改变（出现相反结论），则表明结果较为稳定。

结果

1、文献检索结果

从8大数据库中检索到122篇文献。先阅读题目及摘要，剔除个案、综述、系统评价meta分析、动物实验、研究内容不吻合和内容重复的文献，初步获得14篇文献。阅读全文后，根据研究内容是否吻合、数据是否符合研究等标准进一步筛选，最终纳入6篇中文文献（病例总数819例，病例组237例，对照组582例）。文献筛选过程及结果见图1。

2、纳入文献基本资料及质量评价

纳入文献均为病例对照研究，运用NOS对纳入文献的3个方面进行全面的评估。结果显示，其中高质量（≥7分）文献4篇，见表1。

表1 恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染危险因素纳入文献基本资料

3、主要危险因素的meta分析结果

根据纳入文献的研究内容以及可参考的文献数，选择了年龄≥60岁、既往胆道手术史、术前肝功能C级、胆道外引流留置＞1个月、高位胆道梗阻和胆道再狭窄6个危险因素进行meta分析，见表2。

表2 恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染危险因素meta分析结果

3.1、各因素对恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染的影响

3.1.1、年龄≥60岁P=0.04，I2＞50%，存在明显异质。因为只有2篇文献，所以无法进行亚组分析或回归分析，故采用随机效应合并效应量，Z=1.57，P=0.12，提示“年龄≥60岁”不是恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的独立危险因素。对应OR值的95%CI横跨无效竖线，无统计学意义。见图2。

图2 年龄≥60岁与恶性梗阻性黄疸经皮肝穿胆道引流术术后胆系感染发生的森林图

3.1.2、既往胆道手术史P=0.38，I2=0，无异质性，采用固定效应合并，Z=4.49，P＜0.05，提示“既往胆道手术史”是恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的独立危险因素，见图3。

图3 既往胆道手术史与恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的森林图

3.1.3、术前肝功能C级P=0.66，I2=0，无异质性，采用固定效应合并，Z=6.01，P＜0.05，提示“术前肝功能C级”是恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的独立危险因素，见图4。

图4 术前肝功能C级与恶性梗阻性黄疸经皮肝穿胆道引流术术后胆系感染发生的森林图

3.1.4、胆道外引流留置＞1个月P=0.88，I2=0，无异质性，运用固定效应合并，Z=8.59，P＜0.05，提示“胆道外引流留置＞1个月”是恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的独立危险因素，见图5。

图5 胆道外引流留置＞1个月与恶性梗阻性黄疸经皮肝穿胆道引流术术后胆系感染发生的森林图

3.1.5、高位胆道梗阻P=0.04，I2＞50%，异质性明显，因为只有2篇文献，所以无法进行亚组分析或回归分析，采用随机效应合并，Z=3.35，P＜0.05，提示“高位胆道梗阻”是恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的独立危险因素，见图6。“低位胆道梗阻”的文献数量少于2篇，无法合并效应量，故无法进一步分析。

图6 高位胆道梗阻与恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的森林图

3.1.6、胆道再狭窄P=0.01，I2＞50%，异质性明显，因为只有2篇文献，所以无法进行亚组分析或回归分析，故采用随机效应合并，Z=2.79，P＜0.05，提示“胆道再狭窄”是恶性梗阻性黄疸PTCD术后胆系感染发生的独立危险因素，见图7。

图7 胆道再狭窄与恶性梗阻性黄疸经皮肝穿胆道引流术术后胆系感染发生的森林图

3.2、敏感性分析 通过改变数据模型的方式进行敏感性分析，其中，“年龄≥60岁”因素的分析结果发生实质性改变，P=0.002，有统计学意义，说明这个因素不稳定，有待进一步关注；其他因素的统计结果无实质性改变，较为稳定。见表2。

讨论

在胆道介入治疗过程中，胆系感染常常发生［23-24］。牛洪涛等［21］认为PTCD术后胆系感染更容易发生于恶性肿瘤患者，因其身体一般状况较差［25］。首先，大多数患者处于恶性肿瘤中晚期，同时往往具有高龄、营养不良、凝血功能降低等特点；其次，在病程进展过程中，胆源性肝损害导致高胆红素血症［26］，进而刺激细胞毒性反应的发生；再者，恶性肿瘤患者自身的细胞和体液免疫受损［27］，进一步削弱了其免疫能力［28-29］。

“既往胆道手术”病史的患者发生术后胆系感染的概率是无既往胆道手术史患者的4.42倍。范小斌等［17］、牛洪涛等［21］认为，胆道手术属于侵入性操作，会导致胆道黏膜、免疫屏障不同程度破坏，抗感染能力下降，外界或胆汁已经存在的细菌进入胆道会增加感染的发生；同时，胆总管壶腹部功能受损，增加了胆汁菌症的发生概率，更容易导致术后胆道感染的发生［30］。

“术前肝功能C级”的患者发生术后胆系感染的概率是其他肝功能分级的11.62倍。“Child-Pugh标准”是一种量化评估标准，其中，胆红素和白蛋白是其2个重要的评分指标。“C级患者”术前高胆红素血症及低蛋白血症，使患者的抗感染的能力显著下降［19-21］，所以容易在PTCD术后并发胆道感染。这提示我们，可以考虑通过术前补充白蛋白、改善营养状况等方式来改善肝功能，从而降低胆道感染的发生。

“胆道外引流留置＞1个月”的患者发生术后胆系感染的概率是“胆道外引流留置≤1个月”的8.39倍。分析原因如下：第一，留置胆道外引流管作为一项侵入性操作，对周围组织造成持续性破坏；第二，留置时间延长导致生物膜的风险增加，它通过降低抗菌药物的敏感性使机体发生感染［19-20］。这一结果表明，为了降低胆道感染的发生，情况稳定后，尽快拔出外引流管是一种正确的选择。

“胆道再狭窄”的患者发生术后胆系感染的概率是未出现胆道再狭窄的8.07倍。PTCD术后胆道再狭窄将导致胆道引流不畅，随着时间的延长，胆道内细菌繁殖逐渐增多，更易于发生胆道感染［19-20］。这提示我们，应该进一步提高PTCD手术技巧，减少手术区域瘢痕形成，加强术后引流管护理，尽量降低胆道再狭窄的发生［31］。

不确定因素分析：首先，“年龄≥60岁”是否为独立影响因素不确定。范小斌等［17］、朱飚等［18］均认为年龄因素是术后胆系感染的独立危险因素，初步分析无统计学意义，但是经过敏感性分析之后，结果出现实质性改变，所以这个因素的价值需要进一步关注。其次，“胆道梗阻位置”是否是术后发生胆系感染的独立危险因素，目前存在明显争议。彭波等［19］、滕春雨［20］认为“高位胆道梗阻”是独立危险因素，黄可等［22］的研究结论恰好相反，认为“低位胆道梗阻”是独立危险因素。可能纳入文献的样本量小是导致这种结果的重要原因，因此，有待扩大样本量进一步证实。

当然，本研究也存在一定的局限性：第一，纳入因素种类多，情况复杂，无法对所有因素都汇总分析；第二，由于国内外目前对此病的研究文献有限，最终纳入的文献只有6篇，对于评估发表偏倚的意义不大，所以未进行发表偏倚检验，还有待今后多中心、大样本、高质量临床研究加以验证。

综上所述，恶性梗阻性黄疸患者PTCD术后发生胆系感染的危险因素可以分为不可调整因素、可调整因素和不确定因素。不可调整的危险因素包括既往胆道手术史。可调整的危险因素包括术前肝功能C级、胆道外引流留置＞1个月、胆道再狭窄。不确定因素包括年龄≥60岁和胆道梗阻位置。针对这些危险因素，采取相应的预防措施，一定能够有效降低PTCD术后胆系感染的发生。

作者贡献声明王凤燕撰写论文、对学术内容的重要方面进行关键修改等；侯健参与资料的整理与分析等；张道强参与资料的整理与分析等；宫琪参与资料的整理与分析等；刘传杰参与资料的整理与分析等；韩志浩对最终要发表的论文版本进行全面的审阅和把关等