几种检查方法在甲状腺微小乳头状癌诊断中的价值分析

王倩 张玉英

1 概述

1988 年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)将瘤体最大径线在1.0 cm 以下的甲状腺乳头状恶性肿瘤定义为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)［1］。自上世纪九十年代以来,随着彩超仪器分辨率的提高及超声引导下细针穿刺活检(ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy,USFNAB)的普及,甲状腺癌(thyroid carcinoma,TC)的发病率呈全球化激增态势［2］。从病理类型上来讲,TC 被划分为髓样癌、未分化癌、乳头状癌和滤泡状癌四大类型。在上述类型中,乳头状甲状腺癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)是最常见、占比最高的类型,占据TC总发病率的50%以上［3,4］,且好发于年轻女性［5］。而在PTC 中,PTMC 又占据较大比例。目前,PTMC 的治疗方法包括传统外科手术(患侧叶+峡部切除术、全切除术)、消融术、腔镜手术、放射性碘治疗及积极监测(active surveillance,AS)等。选择哪种治疗方法由肿瘤体积、部位、与被膜及周围组织的毗邻关系、有无淋巴结转移及远处转移等诸多因素来决定,因而,术前肿瘤性质的明确诊断定会对后续治疗方案的选择有极其重要的指导意义。

2 PTMC 的诊断

2.1 甲状腺视诊与触诊 PTMC 由于直径≤1.0 cm,体积小而隐蔽,再加上患者颈部皮下软组织等的影响,视诊及触诊很难被发现。如果患者合并多种甲状腺疾病,比如甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿时,PTMC 更加容易被忽略。此外,接诊医师的实际临床经验会对触诊结果的准确性产生直接影响,继而影响对PTMC的初步诊断。

2.2 PTMC 的彩色多普勒超声诊断 高分辨率超声因其价廉、简便快捷、无创、无辐射、短期内可重复操作、准确率高等优势,成为目前甲状腺疾病普查及初筛的首选手段,在甲状腺乳头状癌的诊断中也得到了广泛应用。常规超声(ultrasound,US)不仅可以显示结节的解剖学信息(大小、数目、部位及与周围毗邻组织的关系)和二维声像图信息(大小、形态、边缘及其内部的回声强弱情况),彩色多普勒超声还可以显示结节的血供情况,也将有利于结节良恶性质的判断。除此之外,US 还可以对甲状腺淋巴引流区域进行检查,从而对TC 的淋巴结转移情况进行初步评估［6］。PTMC声像图的表现为：①回声性质：以实性不均质回声多见；②回声高低：以低回声或极低回声多见；③边界与形态：边界不清居多,形态不规则居多,周围无声晕居多；④钙化：呈局灶性分布的小强回声点,其中微钙化(大小在1 mm 左右的强回声点)特异性较强；⑤纵横比：纵横比≥1 对诊断PTMC 特异性较强；⑥血流分布：结节内部血流丰富而周边无或仅有稀疏血流信号［7,8］。为使超声医师和临床医师更为简便地理解甲状腺结节的超声表现及超声报告所表达的临床意义,2016 年、2017 年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(Chinese association of thyroid oncology,CATO)和美国放射学会(American College of Radiology,ACR)分别发表了甲状腺影像报告和数据系统分级(Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS),用来指导甲状腺结节的诊断。其中,中国于2016 年发表在《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016 版)》［9］中的TI-RADS 见表1。

表1 TI-RADS

通过表1,可以清晰地看出每一级结节所对应的恶性风险。其中,0～3 级,以及5 级、6 级结节的诊断,对于大多数超声医师来说并不困难。但是,如何界定一个结节属于4a、4b 级,还是4c 级,完全需要靠超声医师的主观经验。为了减弱超声医师的主观因素对结节评定的影响,我国天津医科大学肿瘤医院超声诊断治疗科张晟等对TI-RADS 进行了改良。见表2。

表2 改良版TI-RADS

表2 依据甲状腺结节恶性征象的数量将TI-RADS 4 级分为了4a、4b、4c 共3 个等级,不仅将该诊断标准具体化和完善化,而且弱化了超声医师的主观影响,更容易被超声医师所掌握,也更容易在全国范围内得到推广和应用,进而提升超声医师对甲状腺结节的诊断水平,更好地服务于临床工作。然而,完全去除超声医师的主观性影响也是不可能的,且各超声医师的诊断水平不尽相同,因此单独的多普勒超声报告不能作为甲状腺结节良恶性诊断的最终指标。单单一个TIRADS 分级系统想要满足临床对PTMC 的诊断评估需求是远远不够的,相关甲状腺疾病学术组织及专家学者应该加大力度进行研究,开发出甲状腺结节的专属超声报告模式,在全国范围内进行诊断标准化培训,并且在临床工作中验证其应用价值,为临床医师的诊治提供更有指导意义的讯息。

2.3 US-FNAB 目前,细针穿刺活检(fine needle aspiration biopsy,FNAB)被多数专家学者及绝大部分医师认为是TC 术前诊断的金标准［10,11］。FNAB 对患者创伤小,易恢复,不留瘢痕,操作简单,相较于传统切开手术,患者接受度更高。最重要的是,通过它,临床医生基本能够知晓甲状腺结节的良恶性,并且部分患者避免了不必要的传统切开手术。随着US-FNAB 的广泛运用,PTMC 的术前诊断率极大提升。因此,其在PTMC 的术前诊断中具有非同寻常的价值。就目前来说,各国PTMC 的穿刺适应证尚未形成一套整齐划一的标准。美国2015 年成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌管理指南(American Thyroid Association,ATA)不建议对<1.0 cm 且无恶性超声征象和转移性淋巴结的甲状腺结节进行US-FNAB 检查,CATO 指出对于高度可疑恶性结节行US-FNAB 的最小临界值是5 mm［12］,其余多个不同指南推荐仅对直径>1.0 cm 且合并恶性超声征象的甲状腺结节行此项检查［13］。所以,对于直径≤1.0 cm 且无恶性超声征象的结节,不建议常规行此项检查,除非患者有以下危险因素,比如甲癌家族史、未成年时期头颈部放射照射史、TI-RADS 4a 级及以上、超声检查发现可疑颈部淋巴结、氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG) 正电子发射型计算机断层显像(PET)阳性以及伴血清降钙素水平异常升高等情况［14,15］。直径>1.0 cm 的结节,如果超声医生怀疑其为恶性肿瘤,分级达到TI-RADS 4a 级,可行US-FNAB 检查以明确诊断。值得注意的是,US-FNAB 的准确性受一系列因素的影响,例如：超声仪器分辨率的高低、操作医师的手法、穿刺入路位置及穿刺针的型号及倾斜角度、获取肿瘤细胞数量的多少、涂片技巧如何及制片质量的好坏、病理学医生诊断水平的高低等。此外,US-FNAB 还存在着一定的漏诊率,如结节的大小、位置、距表层皮肤的远近及患者本身伴发的基础疾病均可成为漏诊因素［16］。最后,行US-FNAB 后,是否有针道转移的可能性,也是一个需要远期随访的、不容忽视的问题。

2.4 PTMC 的分子病理诊断 辅助分子标志物的检测可大大提升US-FNAB 结果不确定的PTMC 患者的术前诊断准确率。学者们目前认为PTMC 的局部转移、甲状腺腺体外侵犯和复发或与BRAF 基因的突变有关联［4］。在PTMC 患者中,BRAF 基因的突变率达30%～67%［17］。TSHR mRNA(+)、TERT 基因突变也被认为与PTMC 的侵袭性有关。唐鹤文等［11］、刘亦博等［18］认为联合检测HBME-1、Galectin-3、CD56 和CK19 等可提高PTMC 诊断的准确性。

2.5 超声造影 超声造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)是通过外周静脉(一般为肘静脉)向体内注入造影剂,以增加液体和气体之间的声阻抗差,增强微泡后向散射,进而增强该部位的回波信号,清晰显示组织微循环灌注,增强病灶内微血管的显示,最后间接评估病灶良恶性的一项技术［19］。张玉玲［20］诸多专家及学者研究表明,在诊断PTMC 的准确率、敏感性与特异性方面,US 分别为86.25%、89.83%、76.19%,CEUS 分别为90.00%、94.82%、77.27%,US 联合CEUS 则高达96.25%、98.31%、90.48%。在误诊率与漏诊率方面,US 分别为7.50%、6.25%,CEUS 分别为3.75%、6.25%,而US 联合CEUS 则为1.25%、2.50%。综上所述,US 联合CEUS 在敏感性、特异性和准确性方面均明显优于二者单独检查,而误诊率和漏诊率则显著低于二者单独检查。因此,US 与CEUS 技术强强联合可以大大提升PTMC 的诊断准确率,非常值得在临床上大范围应用和推广。

2.6 超声弹性成像 超声弹性成像(ultrasonic elastography,UE)是一种利用弹性系数在不同组织中不均匀分布的原理来区分良恶性肿瘤的技术,导致组织中的应变分布不同。它弥补了传统超声的缺陷,可以更加清楚地显示和定位病变部位,对恶性病变的诊断具有非同一般的敏感性与特异性。贺梅婷等［21］研究显示,US 对PTMC 的诊断准确率为75.0%,而US 联合UE 的诊断准确率高达96.4%。石太英［22］研究认为,在诊断PTMC 的准确率、敏感性与特异性方面,UE 分别为77.45%、72.73%、81.03%,CEUS 分别为81.37%、77.27%、84.48%,UE 联合CEUS 则高达90.20%、95.45%、86.21%。综上所述,UE 联合CEUS 在敏感性、特异性和准确性方面均明显优于二者单独检查,这与郑章增等［23］的研究结果一致。不难看出,UE 的运用大大提高了PTMC 的诊断准确率。然而,UE 是依靠弹性系数和点来诊断疾病的,而良恶性肿瘤组织的弹性系数具有重叠现象［24］,这就给鉴别诊断带来了困难。因此,单单依靠一种方法来诊断疾病是不严谨的、过于武断的,必要时必须结合US、CEUS 技术或其他方法,以避免误诊,提高诊断的准确性。

2.7 计算机断层扫描、磁共振成像及正电子发射断层扫描 计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及正电子发射断层扫描(PET-CT)3 种影像学方法由于价格昂贵、具有电离辐射、定性效果不如US、对PTMC 的灵敏度与特异度较低、检查优势不明显等原因［25］,被排除在诊断PTMC 的常规方法之外。但是Ito 等［26］强调,颈部增强CT 可以更加精准地预测有无侵犯气管和(或)累及喉返神经［27］。因此,对于毗邻气管或气管沟的肿瘤,可以进行增强CT 扫描以证实有无侵犯气管和(或)累及神经。

2.8 PTMC 的病理诊断 如果高度怀疑PTMC 但术前阴性,可进行术中快速冰冻病理检查。PTMC 也可以通过甲状腺手术后对切除组织的全面彻底检查来发现。病理诊断是在肉眼观察器官的一般变化,显微镜下观察细微组织结构和细胞病变的前提下作出的疾病诊断。这就使得与根据病史、症状体征和各种影像学手段(如彩色多普勒超声、X 线、CT、MRI 等)作出的临床分析诊断相比较,病理诊断的客观性更强、准确性更高。尽管各种影像学技术飞速发展,病理诊断仍然是所有检查手段中最客观、最可靠的方法,它被称为金标准,也是疾病的最权威诊断［28］。虽然聚合酶链式反应(PCR)、原位杂交等作为现代分子生物学的诊断方法在医学诊断中已逐渐得到广泛应用,但病理诊断的地位和权威性仍不可动摇。然而,病理诊断不是最高权威,也不是绝对万能的。与其他学科一样,它也有其固有的主观和客观局限性。例如,快速病理和大体检查的漏诊也存在,病理报告的质量与PTMC 的风险分层密切相关。因此,外科医生需要积累丰富的临床经验,并与实验室、影像学和病理学部门的医生合作,以弥补病理报告的不足,降低误诊率。

3 讨论

综上所述,PTMC 的术前诊断主要还是靠常规检查方法,即二维彩色多普勒超声。通过二维彩色多普勒超声,可以明确结节的体积、部位、形态、边界、是否有钙化、血供、纵横比、与被膜和周围组织的毗邻关系、是否有颈部淋巴结转移及远处转移等。在二维彩色多普勒超声鉴别良恶性有困难的情况下,可以使用非常规方法,比如UE、CEUS 等手段来协助诊断。若存在以下危险因素,比如甲癌家族史、未成年时期头颈部放射照射史、TI-RADS 4a 及级以上、淋巴结转移等时,行US-FNAB 以明确诊断。如果出现气管受压或者声嘶等临床表现,可以行颈部CT 以明确是否侵犯气管和(或)累及喉返神经。PTMC 的术中或术后诊断,以病理诊断作为金标准。