清金止咳解肌汤联合抗感染治疗成人社区获得性肺炎痰热壅肺证临床研究

李文鑫，张振杰，李平，曹化娥，刘圆圆，孟玲

1.山东第一医科大学第二附属医院，山东 泰 安 271000；2.济宁医学院附属医院，山东 济宁 272000；3.山东第一医科大学，山东 济南 250000；4.泰安市中医医院，山东 泰安 271000；5.新泰市第三人民医院，山东 泰安 271000

肺炎是一种由细菌、真菌、病毒等多种微生物引起的常见急性呼吸道感染性疾病。社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）特指在医院以外或住院48 h以内发病的急性肺实质感染。CAP在世界范围内具有较高的发病率及病死率，且发病率呈逐年上升的趋势，其原因一方面由于部分CAP患者发病时缺乏如咳嗽、咳痰、呼吸困难等典型的上呼吸道症状，而表现为乏力、肌肉酸痛、腹泻等非呼吸系统症状；另一方面由于细菌、病毒、支原体、衣原体等多种微生物均可导致CAP，早期识别致病病原体较为困难，易延误诊断及治疗。近年来，抗菌药物广泛用于CAP的治疗，存在不同程度滥用情况，病原体耐药情况常有发生，甚至出现多重耐药病原体，临床治疗效果欠佳。针对上述问题，通过多聚酶链式反应（PCR）、宏基因二代测序（mNGS）等技术检测病原体及应用中医药结合抗感染进行治疗可在一定程度上对此类问题进行改善。中医药具有增强免疫、改善患者症状的作用，联合抗生素治疗CAP具有良好的疗效、安全性和经济性。我们根据CAP痰热壅肺证的证候、病机并结合多年临床治疗经验，以清热泻肺、止咳解肌为治法，自拟清金止咳解肌汤，取得较好的临床效果。

本研究选取成人CAP痰热壅肺证患者115例，应用PCR及mNGS技术进行病原学鉴定，采用随机对照的研究方法，对照组予抗感染治疗，观察组在抗感染的同时加用清金止咳解肌汤，通过观察2组治疗前后炎症指标、肺部影像学表现、中医症状评分及社区获得性肺炎医生报告结局（CAP-CRO）量表评价其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月－2021年6月山东第一医科大学第二附属医院和新泰市第三人民医院成人CAP患者115例，采用随机数字表法分为观察组及对照组。观察组60例，其中男性33例，女性27例，年龄28～61岁，平均年龄（45.4±8.9）岁；对照组55例，其中男性28例，女性27例，年龄31～60岁，平均年龄（44.9±7.6）岁。2组一般资料比较差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究经山东第一医科大学第二附属医院伦理委员会审批（2020-077）。

1.2 西医诊断标准

参照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》制定诊断标准。①社区发病；②新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴脓痰/胸痛/呼吸困难/咯血；③发热；④肺实变体征和/或闻及湿性啰音；⑤外周血白细胞＞10×10/L或＜4×10/L，伴或不伴细胞核左移；⑥胸部影像学检查显示新出现的斑片状浸润影、叶/段实变影、磨玻璃影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。符合②～⑤任何1项加①⑥，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎后，可明确临床诊断。

1.3 中医辨证标准

参照《社区获得性肺炎中医诊疗指南（2018修订版）》制定痰热壅肺证辨证标准。主症：咳嗽甚则胸痛，痰黄或白干黏，高热、烦渴，气促、胸闷；次症：大便干结或腹胀；舌质红、舌苔黄或黄腻，脉数或滑数。具备主症并结合次症及舌脉即可诊断。由2名副主任医师职称以上的中医师进行辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准，无基础疾病且需入院治疗；②年龄18～65岁；③发病后24 h内未使用抗生素治疗；④患者对本研究知情，并签署知情同意书；⑤入院前24 h内新型冠状病毒核酸检测结果阴性，并签署《住院患者新冠肺炎流行病学筛查表》。

1.5 排除标准

①重症肺炎；②合并慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张等其他呼吸系统感染性疾病；③合并心脏、肝脏或肾脏等其他系统慢性疾病及恶性肿瘤；④依从性差、不能完成检查和治疗；⑤妊娠、哺乳期妇女；⑥对头孢类、四环素类抗生素及相关中药等过敏。

1.6 治疗方法

本研究病原学检测结果显示2组主要为细菌及非典型病原体感染，根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》经验性抗感染治疗推荐意见结合病原学检测结果，选择以头孢唑肟钠联合多西环素为基础治疗方案。注射用头孢唑肟钠（齐鲁制药有限公司，批号0E0029A54），每2.0g溶于0.9%氯化钠注射液100 mL，皮试阴性后静脉滴注，每次2.0 g，12 h 1次，连续10 d。注射用盐酸多西环素（海南通用康力制药有限公司，批号1190703），每100 mg溶于0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，第1日1次静脉滴注200 mg，之后每日2次，每次静脉滴注100 mg，连续10 d。部分合并有流感病毒感染者加用磷酸奥司他韦胶囊（上海罗氏制药有限公司，批号M1057、M1066）75 mg，每日2次，口服，连续5 d。

观察组在对照组治疗基础上加用清金止咳解肌汤，药物组成：蜜麻黄6 g，炒苦杏仁10 g，生石膏（先煎）15 g，桑白皮12 g，地骨皮12 g，芦根15 g，薏苡仁15 g，桔梗10 g，枳壳10 g，柴胡15 g，黄芩10 g，甘草9 g，金银花15 g，板蓝根30 g。每日1剂，水煎300 mL，分早晚2次温服，连续10 d，由医院中药制剂室统一煎制。

1.7 观察指标

1.7.1 常规呼吸道病原体检测

患者入院后即留取痰液及血液标本并送至实验室，使用DNA/RNA试剂盒[天根生化科技（北京）有限公司]从患者痰液及血液标本中提取检测核酸，通过PCR检测常见的呼吸道病原体，包括流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、肺炎链球菌、嗜肺军团菌、肺炎克雷伯菌等。

本次研究选取2011年1月—2018年6月在我院接受甲状腺结节手术的76例患者作为研究对象，76例患者共90个甲状腺结节。其中男性33例，女性43例，最小年龄19岁，最大年龄79岁，平均年龄（43.2±3.2）岁，所有患者均接受超声检查，且临床资料齐全，术后病理诊断明确。

1.7.2 标本采集及宏基因二代测序

部分患者入院后即留取呼吸道及血液标本，送至山东第一医科大学基础医学院实验室进行mNGS，通过提取出的核酸构建基因组DNA/RNA文库，由专人使用MGISEQ-2000RS基因测序仪及配套SE50高通量测序试剂盒（深圳华大智造科技股份有限公司）对制备好的文库进行高通量测序。

1.7.3 血常规及炎症指标

2组于治疗前后静息状态下经肘部静脉抽取空腹血5 mL，室温环境下放入含有抗凝剂的试管内，采用血液分析仪检测白细胞计数（WBC），采用全自动免疫分析仪检测炎症指标C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及血清淀粉样蛋白A（SAA），严格按照试剂盒说明书进行操作。CAP气道炎症反应可引起炎症因子释放，通过对以上炎症指标水平的检测，可有效鉴别肺炎及其他呼吸道非感染性疾病，也可对病情严重程度及治疗效果进行有效评估。

1.7.4 中医症状评分

于治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》对2组进行中医症状评分，包括发热、咳嗽、咳痰、胸闷、肺部啰音5个方面，按症状轻重计0～4分，各项得分之和为总分，评分越高表明症状越重。

1.7.5 社区获得性肺炎医生报告结局量表评分

于治疗前后对2组进行CAP-CRO量表评分，包括疾病症状、主要体征、病情改善综合评价3个领域。其中疾病症状从咳嗽、咯痰、呼吸困难、胸痛、食欲减退、乏力、精神障碍7个条目进行评分，主要体征从体温、呼吸、心率、血压、湿啰音5个条目进行评分，每个条目根据症状严重程度评分范围为1～5分，症状越重，评分越高；病情改善综合评价评分范围为1～5分，病情越重，评分越高。CAP-CRO量表能够从医疗卫生专业人员的角度对患者健康状况进行评价，是患者对自身健康状况或治疗措施感觉评价的有力补充。

1.7.6 安全性评价

1.8 疗效标准

1.8.1 肺部影像学疗效

2组于治疗前后行胸部CT检查，比较治疗前后肺部影像学改变。明显改善：肺部病灶大部分吸收，即吸收范围≥2/3；有效改善：肺部病灶部分吸收，即1/3≤吸收范围＜2/3；无明显改善：肺部病灶无明显吸收，即吸收范围＜1/3。

1.8.2 中医证候疗效

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》制定中医证候疗效标准。痊愈：疗效指数≥90%；显效：70%≤疗效指数＜90%；有效：30%≤疗效指数＜70%；无效：疗效指数＜30%。疗效指数（%）=（治疗前中医症状总分-治疗后中医症状总分）÷治疗前中医症状总分×100%。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 2组病原体比较

115例患者共检测出病原体15种，细菌中以肺炎链球菌较多，检出36例（31.30%），非典型病原体中以肺炎支原体较多，检出16例（13.91%），病毒中以流感病毒较多，检出15例（13.04%），通过mNGS技术对部分患者呼吸道标本进行检测，检测出鹦鹉热衣原体5例（4.35%），详见表1。观察组检出致病病原体病例数共41例（68.33%），对照组检出致病病原体病例数共34例（61.82%），2组痰液标本病原体检出率差异无统计学意义（x=0.791，＞0.05）。

表1 成人CAP痰热壅肺证患者病原体检测结果2组比较（例）

2.2 2组肺部影像学疗效比较

观察组胸部CT总改善率为91.7%（55/60），对照组为89.1%（49/55），2组比较差异无统计学意义（x=0.220，＞0.05），见表2。

表2 2组成人CAP痰热壅肺证患者肺部影像学疗效比较［例（%）］

2.3 2组中医证候疗效比较

观察组中医证候疗效总有效率为95.0%（57/60），对照组为85.5%（47/55），2组比较差异有统计学意义（x=5.443，＜0.05），见表3。

表3 2组成人CAP痰热壅肺证患者中医证候疗效比较［例（%）］

2.4 2组治疗前后血常规及炎症指标水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后WBC、PCT、CRP、SAA水平降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组上述指标水平均低于对照组（＜0.05），见表4。

表4 2组成人CAP痰热壅肺证患者治疗前后血常规及炎症指标比较（±s）

2.5 2组治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状各项评分均明显降低（＜0.05）；2组治疗后比较，观察组咳嗽、咳痰评分低于对照组（＜0.05）。见表5。

表5 2组成人CAP痰热壅肺证患者治疗前后中医症状评分比较（±s，分）

2.6 2组治疗前后社区获得性肺炎医生报告结局量表评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后疾病症状、主要体征、病情改善综合评价评分和总分降低（＜0.05）；观察组治疗后疾病症状、病情改善综合评价评分和总分低于对照组（＜0.05）。见表6。

表6 2组成人CAP痰热壅肺证患者治疗前后CAP-CRO量表评分比较（±s，分）

2.7 2组安全性评价

本研究观察组2例、对照组1例患者服用清金止咳解肌汤后出现腹部不适，排便后可自行缓解，余患者均无明显不良反应，治疗前后2组肝、肾功能无明显变化。

3 讨论

CAP目前仍是全球范围内患者住院和死亡的主要原因之一，部分合并基础疾病的老年患者可进展为重症肺炎，引起呼吸衰竭、脓毒症、多器官衰竭等并发症，其中致病病原微生物是影响患者病情严重程度的重要因素之一。相关研究表明，肺炎链球菌目前是CAP住院患者最为常见的致病细菌病原体之一，约占全球CAP住院患者的25%。但近年研究发现，非典型病原体（包括支原体、衣原体、军团菌等）引起的肺炎发病率在世界范围内的病例已超过20%，早期判断病原体并尽快治疗对降低CAP患者的病死率和改善预后有重要意义。因此本研究通过PCR及mNGS方法，对成人CAP患者的病原体进行检测。PCR是一种通过对患者痰液、血液及支气管肺泡灌洗液等标本中微量DNA或RNA在体外扩增的分子生物学技术，广泛应用于临床微生物诊断领域，较病原微生物培养、痰涂片、血清抗体检测等传统检测方法在敏感度及特异性方面有较大优势。mNGS是对样本中所有的核酸进行并行扩增和测序，具有检出速率快、灵敏度高、病原体覆盖广等优势。本研究共检测出病原体15种，2组检出率差异无统计学意义，其中肺炎链球菌检出例数最多（31.30%），非典型病原体以肺炎支原体检出例数较多（13.91%），病毒以流感病毒检出例数较多（13.04%），5例患者检测出鹦鹉热衣原体（4.35%）。相关研究表明，世界范围内链球菌所致的CAP发病率约27.3%，流感嗜血杆菌发病率约为12%，包括衣原体、支原体、军团菌在内的非典型病原体占比约为22%。可见，肺炎链球菌目前仍是成人CAP患者最常见的病原体之一，这与国内外部分成人CAP患者呼吸道样本病原体的研究报道具有相似之处，但其他检出的病原体种类及所占比例与本研究有较大不同，考虑可能与检测季节、纳入患者地域、检测方法等差异有关。

西医治疗CAP常以抗感染为主要治疗手段，近年来肺炎链球菌对青霉素和大环内酯类药物的耐药性几乎保持稳定，而肺炎支原体的耐药性则具有地域差异，相对于欧美国家，在我国有较高的耐药率。针对目前存在病原体对抗菌药物耐药性升高，患者治疗效果欠佳的问题，需采用其他措施进行联合治疗。中医在治疗肺病方面具有独特优势，《温热论》有“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”，而CAP根据其证候特点，属于“咳喘风温肺热病”的温病学范畴。肺脏易被外邪侵袭，致肺卫气虚，肺气郁闭，如疾病迁延不愈，病情加重，进一步则痰浊阻于气道，郁而化热，最终肺失宣降，出现咳嗽、咳痰、发热等症状。CAP临床可见风热犯肺证、痰热壅肺证、气阴两虚证等多种证型，痰热壅肺证是常见证型之一，患者临床表现为咳大量黄痰或脓性痰，痰液黏稠难以咳出，出现舌质红、苔黄腻、脉滑数等征象，治疗应以清热泻肺、止咳解肌为法。

清金止咳解肌汤方中蜜麻黄性温，味辛、微苦，归肺经、膀胱经，取其能宣肺而泄邪热，是“火郁发之”之义，因其性温，故配伍辛甘大寒之生石膏，用量倍于麻黄，使宣肺而不助热，清肺而不留邪，肺气肃降有权，喘急可平，是相制为用；蜜麻黄开宣肺气以平喘止咳、开腠解表以发散外邪，生石膏清泄肺热以生津、辛散解肌以透邪，二者合用，泻肺而清热，共为君药。炒苦杏仁性温，味苦，归肺、大肠经，一可降肺气，二可通腑气，肺脏邪热从肠腑而解，表里同治，用为臣药，降气止咳平喘。桑白皮甘、寒，入肺经气分，功专泻肺热，肺降气以平喘，利水之上源以消肿；地骨皮甘寒清润，入肺清“降肺中伏火”，可使肺热除则肺气清肃。桑白皮、地骨皮为对药，既清肺火，又利尿导热邪从小便出，且润肺脏而不苦泄伤阴。桔梗辛苦以开宣肺气，祛痰排脓，亦为舟楫之药，载诸药上行，枳壳辛凉破气消痰，亦能理气宽中，二药亦为臣药，升降相宜，顺肺宣降之性。上五药共为臣药，可助蜜麻黄、生石膏清肺平喘，通达胸中气机。黄芩苦寒，清热泻火解毒，柴胡微苦寒，善清肌退热，黄芩协柴胡能清气分之热；金银花甘、寒，板蓝根苦、寒，二药相配以增清热解毒之力；芦根清热生津、滋养肺阴；薏苡仁清热排脓、健脾补肺，取培土生金之意。上六药共为佐药，解毒退热、补肺生津。甘草甘平，入心、肺、脾、胃经，一则润肺祛痰止咳，二则甘平而安中气，可补脾益气，意在补土生金，三则为使药，调和诸药。纵观全方，宣降结合，寒热平调，清肺而不留邪，清热而不伤阴，正邪兼顾，奏清热泻肺、止咳解肌之功。

药理学研究显示，麻黄中含有的多种生物碱成分，具有解痉平喘效果；石膏具有清热泻火、抗炎、调节免疫的药理作用，可减轻麻黄毒性，增强平喘功效；苦杏仁通过苦杏仁苷发挥镇咳平喘的作用，与麻黄配伍，二者宣降相宜、互制其偏，可减毒增效；桑白皮提取物能有效改善肺组织炎症状况；地骨皮可除热清肺，抗菌、抗病毒；桔梗、枳壳、柴胡、黄芩、金银花、薏苡仁中的药物成分均能够抑制肺内炎症发生，降低多种炎症因子分泌水平；板蓝根可有效抑制流感病毒；芦根具有抗菌、抗氧化作用；甘草可抗菌、抗病毒并调和诸药。由此可见，清金止咳解肌汤可以解热镇痛，改善患者高热、头痛的症状，也可止咳平喘，解除气道痉挛，同时能够调节免疫，减轻炎症反应，与抗生素联合应用可以协同增效，增加抗感染力度。

本研究采用PCR及mNGS的方法进行病原学检测，通过病原学检测结果，根据相关指南制定以头孢唑肟钠联合多西环素为基础的治疗方案，在治疗方案的选择上更具科学性；观察指标不局限于患者主观的临床症状评分，同时采用CAP-CRO量表，能够从医疗卫生专业人员的角度对患者健康状况进行评价，再结合肺部影像学表现及炎症指标水平，对疗效的评价更加全面。但本研究尚存在样本量较少的局限性，因部分病原体检出的例数较少，未能分别对每种病原体2种方法治疗前后的效果进行探讨。且研究周期较短，CAP易受季节及气候因素影响，研究结果可能存在偏倚。本研究受试者仅来源于本地区两家医院，后续如有条件可进行多中心、大样本的临床研究以提高研究质量。

综上所述，本研究从中医症状评分、肺部影像学表现、CAP-CRO量表评分、血常规及炎症指标等方面对2组治疗前后的效果进行评价，发现清金止咳解肌汤联合抗感染治疗成人CAP痰热壅肺证较单纯抗感染治疗的效果更佳，对非典型病原体亦有较好效果，可显著改善患者症状，充分体现了中医学与抗感染治疗结合的优势。