盐酸埃克替尼治疗中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌的效果

练晓珊 陈富钦 陈菊英 王红哲

中晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌治疗方案常为化学治疗，常用药为多西他赛，能促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解，从而达抗癌效果[1]。但临床实践发现，对于EGFR的突变，其不能竞争性与EGFR结合位点相结合，因此降低肿瘤标志物水平的效果不够显著[2]。盐酸埃克替尼具有特异型结合EGFR在ATP上的结合位点的特征，从而抑制磷酸化作用，以此控制肿瘤细胞的快速增殖[3]。但将其用于EGFR突变型非小细胞肺癌，其对降低患者体内肿瘤标志物水平的效果并未明确，基于此，本研究将探讨盐酸埃克替尼治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的效果及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广州市泰和肿瘤医院2020年1月-2021年8月108例中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者。纳入标准：（1）病理组织检查EGFR突变；（2）符合非小细胞肺癌诊断标准[4]；（3）癌症分期为Ⅲ期及以上。排除标准：（1）对本研究药物出现不耐受情况；（2）出现严重脏器功能障碍。按照随机数字表法将其分为对照组（n=54）和观察组（n=54）。对照组男39例，女15例；年龄52～70岁，平均（61.55±7.40）岁；病理类型：腺鳞癌2例，腺癌23例，鳞状上皮细胞癌29例；癌症病程2～6年，平均（4.56±1.02）年；癌症分期：ⅢA期10例，ⅢB期33例，Ⅳ期11例。观察组男41例，女13例；年龄52～70岁，平均（61.60±7.43）岁；病理类型：腺鳞癌1例，腺癌22例，鳞状上皮细胞癌31例；癌症病程2～6年，平均（4.58±1.04）年；癌症分期：ⅢA期8例，ⅢB期34例，Ⅳ期12例。两组上述资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经患者、家属签署知情同意书及医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均于治疗期间禁止使用其他抗癌药物，自用药起，每个月行实验室肿瘤标志物及影像学等常规检查。

对照组：给予多西他赛注射液（德国Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，国药准字J20140039，规格：0.5 ml∶20 mg）治疗，75 mg/m2多西他赛注射液静脉滴注，以3周为1个周期，每3周1次，共治疗4个周期（12周），采用该药物治疗前予以地塞米松（广东南国药业有限公司，国药准字H44024618，规格：0.75 mg×100 片）口服，8 mg/次，2次/d，连续用药3 d以预防过敏反应。

观察组：给予盐酸埃克替尼片（贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061，规格：0.125 g×21片/盒）口服治疗，3次/d，1片/次，持续服药1个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效：治疗后，根据WHO实体瘤疗效分析评价标准，完全缓解为影像学显示病灶完全消失；部分缓解为影像学显示病灶体积减小≥30%；稳定为影像学显示病灶体积减小＜30%或者体积增大＜20%；进展为影像学显示病灶体积增大≥20%或者出现新病灶。缓解率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%[5]。（2）肿瘤标志物：治疗前、治疗后，采集两组患者静脉血，离心机（长沙湘锐离心机有限公司，型号：TG16-X）分离血清，经酶联免疫吸附法测验血清中细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）水平。（3）免疫功能：治疗前后，采集两组患者空腹静脉血液，经酶联免疫吸附法测验血液中CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平。（4）不良反应：治疗期间，观察两组患者出现恶心、腹泻及皮疹不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，观察组缓解率（53.70%）高于对照组（31.48%）（P＜0.05），见表 1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组肿瘤标志物比较

治疗后，观察组CYFRA21-1、CEA水平均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组肿瘤标志物比较（±s）

表2 两组肿瘤标志物比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CYFRA21-1（ng/ml）CEA（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=54）12.19±4.03 6.44±1.90*7.42±2.20 3.41±1.10*对照组（n=54）12.33±4.06 9.52±3.13*7.38±2.10 5.33±1.51*t值 0.180 6.181 0.097 7.552 P值 0.858 ＜0.001 0.923 ＜0.001

2.3 两组免疫功能比较

治疗后，观察组CD8+水平低于对照组，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组免疫功能比较（±s）

表3 两组免疫功能比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CD8+（%）CD4+（%）CD3+（%）CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=54） 35.41±9.12 23.11±6.07* 30.55±6.69 40.16±5.55* 46.80±9.77 58.93±11.72* 0.82±0.13 1.77±0.42*对照组（n=54） 35.09±9.26 27.18±6.11* 30.66±6.75 35.05±6.05* 46.29±9.85 51.27±11.80* 0.83±0.20 1.28±0.33*t值 0.181 3.473 0.085 4.574 0.270 3.385 0.308 6.741 P值 0.857 0.001 0.932 ＜0.001 0.788 0.001 0.759 ＜0.001

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，观察组腹泻、恶心各2例，皮疹1例，发生率为9.26%（5/54）；对照组恶心3例，腹泻及皮疹各2例，发生率为12.96%（7/54）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.375，P=0.540）。

3 讨论

中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌在我国占比为40%～50%[6]。肺癌多数患者确诊后已达到中晚期，死亡率高，需及时有效的治疗以延长生命，放射性治疗对此类型疾病效果不佳，临床主要以化疗为主[7]。多西他赛水溶性低，能有效结合细胞内的微管蛋白，从而提高蛋白能力以形成微管，并抑制其聚解，进一步阻碍肿瘤细胞的有丝分裂[8]。而EGFR作为肺癌最常见的驱动因子，多西他赛难以靶向竞争EGFR结合位点，不能有效减少其与ATP的结合，难以抑制肿瘤细胞的生长，因此提高机体免疫力的效果不佳[9]。盐酸埃克替尼属于EGFRTKI类药物，可靶向结合ATP位点，以阻碍EGFR的驱动功能[10]。若将其应用于该疾病患者或许能够提高患者免疫力。

本研究显示，治疗后，观察组缓解率（53.70%）高于对照组（31.48%）（P＜0.05）。治疗后，观察组CYFRA21-1、CEA水平均低于对照组（P＜0.05）。说明盐酸埃克替尼治疗中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌可显著降低患者肿瘤标志物水平，提高临床疗效。分析原因可能是EGFR是附着于上皮细胞膜上的糖蛋白，在癌症细胞内过表达，作为驱动癌症细胞生长的因子，主要通过RAS/MAPK、JAK/STAT等信号通路产生作用，从而促进细胞生长[11]。盐酸埃克替尼能与EGFR胞内结合，从而抑制其与ATP相作用，以促使酪氨酸激酶磷酸化[12]。且作为新兴靶向生物制剂，此药物具有高选择性，具有与细胞毒性药物完全不同的作用，它在进入肿瘤细胞后可有效结合小分子化合物，竞争ATP上的生长因子位点，从而有效阻碍激酶活性，进一步抑制EGFR受体表面的信号通路传导作用，阻碍了肿瘤细胞的生长及发展，从而降低肿瘤标志物水平，提高临床疗效，这在文兆明等[13]的研究中也有说明。

本研究显示，治疗后，观察组CD8+水平低于对照组，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于对照组（P＜0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.375，P=0.540）。说明盐酸埃克替尼可显著提高患者免疫功能，且不增加药物不良反应。是由于病理状态下，机体为阻碍外来物质对机体产生的作用，免疫因子会出现异常分泌、过度表达的效果，以杀灭外界物质，主要以T淋巴细胞亚群主管的细胞免疫为主，CD3+作为成熟的T淋巴细胞表示机体的免疫功能状态，而CD4+、CD8+、CD4+/CD8+主要产生诱导、抑制、杀伤作用，当免疫因子水平过低常表示机体出现免疫抑制状态[14]。盐酸埃克替尼能有效竞争ATP上EGFR结合位点，抑制络氨酸酶激活，减少信号通路中细胞的繁殖，从而阻碍EGFR的进一步突变，抑制癌细胞的生长与转移及肿瘤细胞内血管的生成，进而提高免疫功能。李文格等[15]的研究中指出，此药物仅会出现轻微的皮疹、恶心等不良反应，其发生率为13.04%，安全性较高，笔者的研究与上述研究结果相似。

综上所述，盐酸埃克替尼可显著降低中晚期EGFR突变型非小细胞肺癌患者肿瘤标志物水平，提高患者免疫功能及临床疗效。