熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床疗效及对母婴结局的影响

周宏芳

（上饶市广信区人民医院妇产科，江西 上饶 334100）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期常见并发症，以胆汁酸升高、肝功能异常、皮肤瘙痒为主要特征，易导致胎儿窘迫、早产及新生儿窒息等不良结局，是影响围生儿生命健康的重要危险因素[1，2]。目前，ICP 多以对症治疗为主，其效果有限，针对其疾病特点，已有研究表明[3，4]，加用利胆药物可获得理想效果。熊去氧胆汁酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）为常用利胆药物，可及时调节胆汁酸水平，促进该指标的快速排出，以此改善症状、缓解肝细胞损伤，同时发挥一定的免疫调节作用，为胎儿提供良好的分娩条件，对母婴结局的改善具有积极意义[5，6]。本研究结合2019年5 月-2021 年5 月上饶市广信区人民医院妇产科收治的60 例ICP 患者临床资料，观察熊去氧胆酸治疗ICP 患者的临床疗效及对母婴结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年5 月-2021 年5 月上饶市广信区人民医院妇产科收治的60 例ICP 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各30 例。对照组年龄22～38 岁，平均年龄（26.34±2.25）岁；孕周31～36 周，平均孕周（34.73±2.16）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.13±0.46）次。观察组年龄22～37 岁，平均年龄（26.41±2.30）岁；孕周32～36 周，平均孕周（34.81±2.22）周；孕次1～3 次，平均孕次（1.17±0.51）次。两组年龄、孕周、孕次比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《现代妇产科治疗学》[7]中ICP的诊断标准；②发病时间8～15 d内；③单胎妊娠；④无药物禁忌。排除标准：①其他原因导致的肝功能受损者；②其他原因导致的皮肤瘙痒者；③合并胰腺炎及其他肝胆功能疾病者；④合并严重妊娠期并发症者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采用常规对症治疗：①止痒：采用炉甘石洗剂（上海运佳黄浦制药有限公司，国药准字H31022790，规格：100 ml/瓶）涂抹于皮肤瘙痒处；②孕34 周前给予地塞米松（天津天药药业股份有限公司，国药准字H20033553，规格：0.75 mg/片）口服，3 mg/d，治疗2 d，促胎肺成熟；③分娩前3 d 给予维生素K1（上海现代哈森药业有限公司，国药准字H20044180，规格：1 ml∶10 mg）肌内注射，10 mg/d，治疗2 d，预防出血；④基础支持：吸氧、利尿、调节酸碱度及水、电解质平衡等，治疗疗程为14 d。

1.3.2 观察组 在对照组基础上应用熊去氧胆酸（Losan Pharma GmbH，批准文号H20181059，规格：250 mg/片）口服，10 mg/（kg·d），3 次/d，治疗疗程为14 d。

1.4 观察指标 比较两组临床疗效、皮肤瘙痒症状、肝功能指标[总胆汁酸（TBA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）]、血清细胞因子[白细胞介素-17（IL-17）和转化生长因子-β（TGF-β）]、母婴结局（早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率、新生儿窒息率）。

1.4.1 临床疗效 显效：患者皮肤瘙痒等症状基本消失，肝功能指标恢复正常；有效：患者症状明显缓解，肝功能指标明显改善；无效：未达以上标准。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.2 皮肤瘙痒症状 参照Ribalta 标准，0 分：无瘙痒；1 分：偶发瘙痒；2 分：无症状波动间断性瘙痒；3分：有症状波动间断性瘙痒；4 分：持续性瘙痒日夜无变化。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%)]

2.2 两组皮肤瘙痒症状比较 观察组治疗后皮肤瘙痒症状积分低于对照组，症状缓解时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组皮肤瘙痒症状比较（±s）

表2 两组皮肤瘙痒症状比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

2.3 两组肝功能指标比较 两组治疗后TBA、ALT、AST 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组肝功能指标比较（±s）

表3 两组肝功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

2.4 两组血清细胞因子比较 两组治疗后IL-17 水平低于治疗前，TGF-β 水平高于治疗前，且观察组IL-17 水平低于对照组，TGF-β 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清细胞因子比较（±s，ng/L）

表4 两组血清细胞因子比较（±s，ng/L）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

2.5 两组母婴结局比较 观察组不良结局发生率小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组母婴结局比较[n（%）]

3 讨论

ICP 是导致围生儿窒息及死亡的重要危险因素，严重影响孕产妇的妊娠结局[8]。目前，该病发病机制尚不明确，多与孕妇雌激素水平升高引起的肝内胆汁酸代谢障碍有关，可进一步引发胆红素代谢异常及免疫功能的改变，导致TBA 水平升高，致使胎儿血流灌注量降低，大大增加了羊水污染、胎儿窘迫及新生儿窒息等不良结局的发生风险[9，10]。现阶段，ICP 尚无特异治疗方式，多以减轻症状、利胆、护肝、改善生化指标及妊娠结局为主要目标[11]。熊去氧胆酸是临床一线利胆药物，属于鹅去氧胆酸的异构体，可有效减少内源性胆汁酸、疏水性胆汁酸及总胆汁酸的构成，抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收机制，以此降低肝内胆汁酸浓度，避免肝细胞受损，同时调节母体免疫作用，降低活化T 细胞数目，提高肝脏抗毒、解毒能力[12，13]。此外，该药还可促使肝胆管分泌胆汁，提高肝细胞膜上转运体的携带功能，加速胆汁酸的排出，进而抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡，控制病情的进一步发展[14]。通过以上作用，可显著改善胎儿环境，降低早产、宫内窘迫等不良风险，促进分娩结局的改善。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示熊去氧胆酸治疗ICP的疗效肯定，与多项研究报道[15-17]一致，分析认为熊去氧胆酸可保护胆管不受疏水性胆汁酸的损害，并促进胆汁酸的转运与排泄，在发挥利胆作用的同时，降低血液内胆汁酸水平，进而达到治疗目的[18]。在症状改善方面，观察组治疗后皮肤瘙痒症状积分低于对照组，且症状缓解时间短于对照组（P＜0.05），表明熊去氧胆酸可缓解ICP 患者的瘙痒程度，促进其症状的快速改善，与罗永芳等[19]报道一致。在肝功能方面，两组治疗后TBA、ALT、AST 水平低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），提示熊去氧胆酸可改善ICP患者的肝功能，究其原因为熊去氧胆酸作为一种亲水性胆汁酸，具有较好的利胆效果，可竞争性抑制过量胆汁酸的合成，促使胆汁酸细胞毒性降低，阻止其对肝细胞产生的应激损伤，发挥保肝作用[20，21]；同时，该药还可抑制肝细胞膜表面线粒体膜的凋亡，稳定肝细胞膜磷脂，减少肝组织中ALT、AST 水平，增强胆管的分泌功能，促进TBA的转运与排泄，以此保护肝功能组织[22，23]。

研究显示[24]，Th17/Treg 细胞失衡与ICP 疾病的发生发展存在密切相关，其中IL-17 由Th17 分泌，TGF-β 则由Treg 细胞分泌，二者水平失衡可导致机体自身免疫反应，造成肝细胞免疫损伤，进而引起胆汁酸代谢失常，导致肝内胆汁淤积的出现[25]。因此，调节IL-17、TGF-β 水平，是保证Th17/Treg 细胞失衡进而改善ICP 病情的重要方向。目前，已有研究报道[26]，ICP 患者多伴有血清IL-17 上升、TGF-β 下降等情况。而本研究结果显示，观察组治疗后IL-17 水平低于对照组，TGF-β 水平高于对照组（P＜0.05），表明熊去氧胆酸可调节血清细胞因子水平，纠正体内免疫失衡状态，以此达到治疗效果。在母婴结局方面，观察组不良结局发生率小于对照组（P＜0.05），表明熊去氧胆酸可改善ICP 患者的母婴结局，这与其疗效及肝功能保护作用的提升存在直接关联。

综上所述，熊去氧胆酸治疗ICP的疗效肯定，可缓解瘙痒症状，改善肝功能，减少肝内胆汁酸淤积，同时调节细胞因子水平，改善母婴结局。