乳腺导管原位癌的影像学及分子生物学特点与临床决策的相关性研究

王娟娟，成官迅，马捷

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515000；2.深圳市人民医院放射科，广东 深圳 518000；3.北京大学深圳医院医学影像科，广东 深圳 518000）

近年来，随着乳腺X 线摄影（mammography，MG）筛查的普及应用，乳腺导管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS）的检出率呈增长趋势，有报道称其在美国新诊断的乳腺癌中占20%～25%[1]。DCIS 在临床上为T0期（Tis、N0、M0），是最早期的乳腺癌，可向浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）进一步转化，未经干预的DCIS 有20%～50%的病例可自然转化为IDC[2]。而DCIS的临床预后及生存率是优于IDC的，且其治疗方法亦是不同的，故对于DCIS的早期诊断、治疗具有重要意义。随着各种影像学检查的不断发展和应用，以及女性对于自身乳腺健康意识的提高，近年来DCIS的检出率、诊断率不断增加。不同的DCIS 病例，不仅具有不同的病理分子生物学标记物和各自相应的影像学特征，且其临床治疗、预后亦不相同。DCIS 通常起源于乳腺终末导管小叶单位（terminal duct-labular unit，TDLU），多位于一个导管束内，但也可以沿导管系统进行播散，且其既可发生于近乳头的大导管，也可发生于远离乳头的小导管。根据美国癌症联合委员会（AJCC）的标准：乳腺导管原位癌在光镜下可分为DCIS 和导管原位癌伴微浸润（ductal carcinomain situwithmicroinvasion，DCIS-Mi）两种类型。DICS 是指任何水平的导管上皮细胞克隆性增生、癌变，光镜下基底膜完整；DCIS-Mi 是指单个浸润灶最大直径小于2 mm 或3 个浸润灶的最大直径小于1 mm。DCIS 具有发展成为IDC的趋势，且大部分的学者认为DCIS-Mi 是DCIS 发展为IDC 过程中的一个过渡阶段，其具有侵袭、转移及复发的潜能[3]。故对DCIS的早期诊治非常有必要，本文主要就DCIS的影像学特征、病理分子生物学标记物及其临床治疗预后的相关性进行综述。

1 DCIS的组织病理学与临床预后

1.1 组织学分级 依据WHO（2019）乳腺肿瘤分类标准，根据肿瘤细胞核大小分级，将DCIS 分为高、中、低核三级；低核级是指肿瘤的细胞核直径约为1.5～2.0 个红细胞大小，其染色质均匀分布，核仁不显著；而高核级是指肿瘤的细胞核直径大于2.5 个红细胞，染色质呈块状，可见1 个或多个核仁。参照Van Nuys 指数分类法，结合核分级及粉刺坏死情况将DCIS 分为高、中、低3 级：Ⅰ级（分化好）：1～2 级核，无粉刺样坏死；Ⅱ级（中等分化）：1～2 级核，出现粉刺样坏死；Ⅲ级（分化差）：3 级核，伴或不伴粉刺样坏死。

1.2 分子分型 肿瘤分子分型的概念最早是在1999年由美国国立癌症研究所提出的，即通过综合的分子分析技术，从系统生物学角度,在基因或蛋白质水平上，根据分子生物学或分子遗传学特征对肿瘤进行分型，从而使肿瘤的分类方式由形态学转化为以分子特征为基础的新肿瘤分类方法。2000 年，Perou等首次提出了乳腺癌的分子分型这一学说：采用基因芯片分析技术对乳腺癌标本进行基因表达谱分析，将乳腺癌分成5 种分子分型：腔面A 型（luminal subtype A）、腔面B 型（luminal subtype B）、HER2 过表达型（HER-2 over-expression subtype）、基底样型（basal-like subtype ）和正常乳腺样型（normal breast-like subtype）。2011 年，专家们在St.Gallen会议上达成了共识，并形成了2011 年St.Gallen指南，将DCIS 分为4 个临床病理亚型，包括管腔A（ER+和/或PR+、HER2-和Ki-67＜14%）、管腔B HER2-亚型（ER+和/或PR+、HER2-和Ki67 ≥14%）、管腔B HER2+亚型（ER+和/或PR+和HER2+）、HER2 过表达（ER-、PR-、HER2+）和三阴型（ER-、PR-、HER2-）。根据2013 St.Gallen 指南，采用免疫组织化学染色法（immunohistochemistry staining，IHC）检测所有乳腺组织中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）、抗人表皮生长因子2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、细胞增殖核抗原Ki-67的表达情况，记录其阳性表达情况：ER 表达以肿瘤细胞核染色阳性≥1%为阳性，＜1%为阴性；HER2 肿瘤细胞膜染色阳性＞10%为阳性，表达以3+为阳性，0～2+为阴性，或荧光原位杂交（fluorescencein situhybridization，FISH）检测示HER2 基因扩增也列为阳性。将Ki-67 以14%作为分界值分为低表达组（Ki-67＜14%）和高表达组（Ki-67≥14%）。有学者[4]认为纯的DCIS 和导管原位癌伴浸润性导管癌（DCIS with invasive ductal carcinoma，DCIS-IDC）以管腔型为主，而纯的DCIS 以管腔A 型为主，DCIS-IDC 以管腔B HER2-亚型为主，DCIS-Mi 则以HER-2 过度表达为主；当DCIS 具有核级别高、肿瘤体积大、粉刺坏死、类固醇受体阴性、HER2 阳性，Ki-67 高表达时应警惕是否有微浸润病灶；与DCIS 相比，DCIS-IDC 具有更高的核级别、更大的肿瘤体积、更高的类固醇受体表达和更高的Ki-67 指数，但具有等价性的HER2 状态。亦有学者认为[5]，分子分型是乳腺癌浸润和复发的独立预测因素，ER+的管腔A 型侵袭和复发的风险最低，管腔B型、三阴型的风险居中，而HER2 过表达型的风险最高。Silverstein MJ等[6]认为HER2 过表达、高核级、粉刺型DCIS的预后较差；类固醇受体阳性、低核级、非粉刺型DCIS的预后较好。

2 影像学表现与临床预后

DCIS 是一组在其表现形式、组织学形态和生物学特征均呈高度异质性的疾病，故其在影像学上的表现亦是多样化的，且其临床预后也是不一致的。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版）中指出，90%以上的DCIS 是在筛查中被发现的，约10%的患者有可触及的肿块，约6%的患者表现为假阴性。DCIS 在乳腺X 线摄影、磁共振检查及超声检查上都有其相应的影像学改变，其典型的影像学特征为非肿块型病变合并/或钙化。

2.1 乳腺X 线摄影 乳腺X 线摄影（mammography，MG）检查包括了常规检查和特殊检查，常规检查一般指的是全视野数字乳腺X 线摄影（full-field digital mammography，FFDM），特殊检查则包括了数字乳腺断层融合X 线成像（digital breast tomosynthesis，DBT）和增强乳腺X 线摄影（contrast enhancement digital mammography，CEDM）。DCIS 在FFDM 上的改变主要包括钙化型病变（单纯钙化，肿块、结构扭曲、不对称伴钙化）和非钙化型病变（肿块、结构扭曲、不对称，不伴钙化）。肿块是非钙化型病变的一种重要征象，肿块多出现在IDC 中，DCIS 中不多；IDC肿块形态多不规则，边缘多不规整，而DCIS 肿块形态多较规则，边缘多较规整；且肿块并钙化多见于IDC[7]。钙化型病变多以高级别中的DCIS-Mi 为主，且以HER+、ER-居多，提示其预后相对较差；非钙化型以非高级别中纯的DCIS 居多，其ER 多为阳性，HER+或HER-，提示其预后较好[8]。DCIS 病变多为钙化型病变，且钙化一般为可疑钙化，基本通过FFDM 可检出；但当DCIS 患者FFDM 上仅表现为阴性病变、不对称或结构扭曲且不伴钙化的病变中，因其在乳腺X 摄影上不一定有明确的边界,且与乳腺腺体重叠，其内部夹杂有脂肪成分，故在FFDM 中较易被低估、漏诊，特别是在致密型乳腺中更易漏诊，然而随着DBT的出现，大大提高了非钙化型DCIS的检出率，DBT 对于病变的检出率和诊断准确性都高于FFDM，而且DBT 对于病变的显示以及对BI-RADS 分类的准确性都高于FFDM；DBT 是一种较新的乳腺X 线摄影技术，其通过断层摄影可消除乳腺腺体组织对病变重叠的影响，能更加清晰的显示病变[9]。近几年随着CEDM的到来，DCIS的敏感度、特异度和阳性预测值与阴性预测值得到了进一步的提高，CEDM 不仅能消除传统乳腺X 线摄影中正常乳腺腺体组织和病变组织重叠的局限性，同时还可间接的反应病灶的供血情况[10]；DCIS 在CEDM上主要表现为中-高度强化的段样分布的非肿块型强化灶[11]。

参照美国放射学会提出的2013 年第五版乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），DCIS的可疑钙化形态可为：细小多形性、粗糙不均质、细线或分支状、模糊不定形钙化；DCIS的钙化分布大体可分为：集群样分布、区域性分布、段样分布、线样分布。DCIS 最典型的X线征象为段样/线样分布的细小多形性或细线/分支状钙化或长条形的指向乳头生长的软组织非肿块密度影[12]。很多学者认为[13，14]，类固醇受体阳性、低级别DCIS的病灶呈多形态性改变，其分布局限、呈簇状分布；而HER2+、高级别DCIS 常表现为线样分支状钙化，呈区段性分布。不对称和结构扭曲一般多出现在类固醇受体阳性、非高级别的病例中；单纯不对称和结构扭曲的DCIS 相对较少，其常伴钙化；单纯肿块型DCIS 在Ki-67 低表达、类固醇受体阳性、非高级别病例中较常见，其预后相对较好；而肿块伴钙化型DCIS 在Ki-67 高表达、HER2+、高级别病例中较多见，其预后相对较差。

2.2 磁共振成像 DCIS的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）改变主要分为肿块及非肿块型病变伴或不伴钙化，以非肿块型病变多见，未钙化的DCIS的MR 表现与钙化的DCIS 相似，其组织学分级亦无显著差异[15]。DCIS的MRI 特征性征象是以段样分布、线样分支状的非肿块样强化灶，而线样分支样改变是指沿导管走行的粗细不一、僵直的分支状条索灶，其周围可伴有斑点状、小结节样的强化灶。吴朋等[16]认为DCIS-Mi 倾向于节段性分布，非肿块型病灶内部的强化特点表现为不均匀或簇环状强化，肿块型病灶内部的强化特点则表现为不均匀或环形强化，TIC 曲线多为Ⅲ型；纯的DCIS 则趋向于局灶性分布，非肿块型和肿块型病灶内部强化特点相对均匀，TIC 曲线常为Ⅱ型；IDC 多表现为肿块样强化灶，其边缘和内部强化特点常表现为多种形式。DWI 高信号、ADC 低信号改变及ADC 值（即最小表观扩散系数ADCmin，表观扩散系数差ADCDR 值=最大表观扩散系数ADCmax-ADCmin）的测量对于DCIS的诊断和分型亦是非常有意义的：当病灶ADCmin＞1.285×10-3mm2/s，且ADCDR＜0.165×10-3mm2/s，提示病灶可能为纯的DCIS；病灶ADCmin为1.285-1.175×10-3mm2/s，且ADCDR（0.165-0.265）×10-3mm2/s，提示病灶为DCIS-Mi；若ADCmin＜1.175×10-3mm2/s，且ADCDR＞0.265×10-3mm2/s，则提示病灶可能为IDC。但亦有学者认为ADC 值对于非肿块样病变诊断价值不大，因非肿块样病灶信号不均，其内亦可见正常腺体组织，致使所取病灶兴趣区范围不够精确。高级别、HER2+的DCIS 更易伴有坏死成分，其在T1加权上为低信号改变，T2加权上则为高信号改变，故MRI的表现可以反映MRI的病理特点，并可预测病理分级，且可在一定程度预测DCIS 是否伴有浸润。MRI 检测DCIS的敏感性与其核异型性程度有关，MRI 诊断DCIS的敏感性随着其向侵袭性转化的概率增高而增加。DWI 和ADC 图上的信号强度和动态增强分析病灶增强后的形态是区分高级别和低级别组的最可靠的指标。高核级别组以“冲刷现象”为主，TIC 曲线为Ⅲ型，中核级组次之；Ⅰ型则仅见于低核级组；高级别组DCIS 最可靠的征象是T2加权低信号、DWI 高信号、ADC 低信号、增强后不均匀性强化和动态增强曲线（TCI 曲线）为Ⅲ型[17]。有研究表明[18]，MRI 动态对比增强（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）和体素内非相干运动成像（intravoxel incoherent motion-DWI，IVIM-DWI）有助于DCIS的早期诊断，可防止DCIS的漏诊和良性病变的过度治疗，DCIS 病变的传递常数Ktrans 和扩散速率常数Kep 值明显高于良性病变，真扩散系数D值略低于良性病变；作为一种新的DWI 技术，IVIM-DWI 不需要静脉注射造影剂即可显示组织中的微观生物结构和水质子扩散，利用一系列多个b值，DWI 信号可以显示低b 值范围（b＜100～150 s/mm2）的毛细血管网的灌注情况，以及高b 值范围的水质子扩散情况。

2.3 超声检查 超声检查（ultrasound，US）因对于钙化的敏感度不如MG，故US 并不是DCIS的首选诊断方法，但因其检查方便、快捷、高效、经济、无辐射、无过敏反应，且不受腺体密度的影响，故成为了DCIS诊断的又一有效检查方法。DCIS 在US 表现上[19]主要分为四型：肿块伴或不伴钙化型、非肿块（结构扭曲、不对称）伴或不伴钙化型；大约60%的DCIS 病变表现为非肿块型改变[20]。肿块型DCIS 和DCIS-Mi多以形态不规则、纵横径比＜1的实质性低回声肿块为主，边界不清晰，其周边偶可见毛刺、高回声晕、后方回声衰减等典型恶性征象；非肿块型DCIS 和DCIS-Mi 则多以低回声区为主要表现，且纯的DCIS还可表现为结构扭曲、导管异常等。DCIS的分子分型以管腔A 和管腔B 多见，DCISM-Mi 则以HER2 过表达和三阴型为主[21]。剪切波弹性成像（shear-wave ultrasound，SWE）是用于定量评估组织硬度的一种方法，检查相对质硬的DCIS 评分可达4b[22]；有学者认为[23]，DCIS 有无浸润的最佳弹性模量平均值为70.7 kPa；但当DCIS 为平行生长的较小病灶，且其组织学较低时容易漏诊[24]。DCIS 在超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）中不仅可反映肿瘤的血供情况，且其肿瘤范围比未造影超声检查显示范围的通常更大，其多表现为早期不均匀性的、向心性的高强化[25]，强化方式主要为“快进慢出”改变，而IDC的主要强化方式亦是如此，但IDC的峰值强度、强度差值强于DCIS[26]。

DCIS的US 声图特征与病理特征有着密切的关系[27]：粉刺样坏死、高级别组DCIS 在US 上多表现为非肿块型病变；ER-、PR-、Ki-67 高表达、HER2+者通常有微钙化。有学者认为[28]，DCIS-Mi 比DCIS 更容易出现钙化和高度血管化。有报道称ER-、PR-、HER2+和Ki-67 高表达，可能与DCIS 局部切除后肿瘤的复发相关[29]。

3 治疗

随着现代影像学、病理检查和治疗技术的改进，结合肿瘤生物学的新信息，DCIS的管理正在迅速发展；现代治疗结合肿瘤生物学的新信息，使DCIS的临床管理更加个性化。

3.1 手术治疗 DCIS的标准治疗方式是手术，手术治疗主要包括（2019 年版NCCN 指南）：①乳房肿瘤切除术（lumpectomy）；②乳房肿瘤切除术+乳房部分加速照射（lumpectomy+accelerated partial breast irradiation，L+APBI）；③全乳房切除术+乳房重建（total mastectomy+reconstruction），可或不选择前哨淋巴结活检；④乳房肿瘤切除术+全乳房放疗（lumpectomy+whole breast radiation therapy）。不管是选择任何一种方式，DCIS的无病存活率（DFS）和总存活率（OS）都高达98%[30]，但有学者认为全乳切除术组可获得最佳局部控制率（LC）[31]。

对于跨越乳房多个象限的DCIS 患者，无法接受保乳，只能接受乳房切除，而乳房重建能改善患者的身体外观和心理健康[32]。根据国家癌症综合网络指南（NCCN），保乳是治疗DCIS的首选方法；放疗可以显著降低局部复发的风险，所以它是DCIS 患者肿块切除术后的首选治疗方法。关于肿瘤切除术后是否有必要进行放射治疗，一直存在着很大的争议。对于核分级高、年龄小、肿瘤体积大的患者，有学者认为附加放射治疗可以提高患者的存活率；然而，对于大多数DCIS 患者来说，无论采取何种治疗策略，其存活率仍然很高，肿块切除术后的放疗不能提供生存优势[33]。

3.2 术后内分泌治疗 ER 调节剂：下列条件下使用他莫昔芬5 年内分泌治疗，可以降低保乳手术后同侧乳腺癌的发病风险：①保乳手术+放疗的患者，特别是ER+的DCIS 患者；②仅接受保乳手术的患者。对于接受全乳切除术的DCIS 患者，术后口服他莫昔芬或雷洛昔芬可以降低对侧乳腺癌的发病风险。芳香化酶抑制剂：绝经后的DCIS 患者术后可通过使用芳香化酶抑制剂预防治疗来降低肿瘤的残留风险或对侧乳腺癌的发病风险。

手术切除后，增加放射治疗和激素治疗可以降低疾病复发的风险，但也会使患者暴露于这些治疗的微小、但真实的潜在副作用中。相反，忽略放疗和激素治疗会增加患者复发的风险，但避免了增加这些治疗的潜在副作用风险。因此，不同治疗方案的比较必须着重考虑各自治疗方案的优缺点和患者的接受度。最近的研究探索了DCIS 中靶向治疗的应用，列线图和基因表达谱正在被用于确定合适的患者进行降级治疗，以减少治疗相关的毒性。

4 总结

DICS 在多种影像学检查上具有其相应的特征性改变，通过影像学检查基本可预测其病理分级，而影像学改变与生物学标记物相结合则可以预测其临床治疗方案和预后。但现阶段DCIS 普遍存在过度诊断和过度治疗的问题，然而DCIS的诊断亦常伴随着IDC 漏诊的风险，故寻找DCIS 诊治过度与诊治不足之间的平衡点仍是我们当前的巨大挑战。