中药周期疗法治疗乳腺增生症疗效的Meta分析

邹妮倩，朱惠鉴，陈斯琪，司徒红林

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.深圳大学附属华南医院，广东深圳 518111；3.广东省中医院乳腺科，广东广州 510120）

乳腺增生症为临床上常见的良性乳腺疾病，其病因与雌激素及孕激素的比例失调、乳腺性激素受体的质和量异常或催乳素升高有关。乳腺增生症的本质是乳腺主质和间质不同程度的增生及复旧不全所致的乳腺正常结构紊乱[1]。乳腺增生症具有癌变的风险，其癌变率为2%～4%，其中非典型增生的癌变风险为乳腺增生的4～5倍，属癌前病变[2]。目前西医治疗乳腺增生症尚无突破性进展，仍以他莫西芬等内分泌药物治疗及手术治疗为主要措施[3]。内分泌药物治疗虽有一定疗效，但停药后极易复发，且长期服用会增加异常阴道出血、子宫内膜增生、子宫肌瘤及子宫内膜癌的风险[4]。手术治疗则会增加患者痛苦、心理负担，同时也会影响乳房外观。中医治病基于整体调节的思路，采用辨病与辨证相结合，多方面多角度调整内分泌、增强机体免疫功能，在治疗乳腺增生症方面具有独特优势。中药周期疗法是在中医辨证调经的基础上模拟卵巢自然的月经周期活动，调节内分泌状态，可获得标本兼治的效果[5]。本研究对中药周期疗法治疗乳腺增生症的随机对照试验进行系统评价，以评估中药周期疗法治疗乳腺增生症的疗效，为临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索国内外主要数据库如中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方医药期刊全文数据库（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library等数据库中有关中药周期疗法治疗乳腺增生症的临床随机对照试验。检索时限为各数据库建库时间至2021年7月。中文检索词为“乳腺增生”“乳癖”“乳痛症”“周期疗法”“调周法”“随机对照试验”；英文检索词为“periodic therapy”“mammary gland hyperplasia”“randomized controlled trial”“randomized controlled clinical trial”。

1.2 文献纳入标准①研究类型：临床随机对照试验；②研究对象：患者符合乳腺增生症诊断标准，年龄、种族、语言、病程不限；③干预措施：试验组采用中药周期疗法治疗（简称周期疗法），对照组采用中药单方或中成药治疗（合称中药单方）；④结局指标：治疗乳腺增生症的总有效率、治疗前后疼痛评分变化、治疗前后肿块体积变化。

1.3 文献排除标准①综述、病例报道、专家经验、会议报告、论著等论述类文献；②非前瞻性随机对照试验、干预措施及结局指标等不符合纳入标准的文献；③重复发表文献；④有关基础试验、动物试验的文献。

1.4 文献质量评价及资料提取纳入文献采用Cochrane Handbook中推荐的随机对照试验的“偏倚风险评估”工具，从随机序列产生、随机方案分配隐藏、对受试者及干预者施盲、对结局评价者施盲、结局数据完整性、选择性报告结果及其他偏倚7个方面对文献进行偏倚评价。由2名研究员独立对检索出的文献进行筛选，对符合纳入标准的文献进行数据提取并核对。遇意见分歧时双方进行讨论，若仍无法达成一致时则由第三名研究者协商决定。数据提取内容包括文献发表年份、作者、干预时间、干预措施、样本量、结局指标。

1.5 统计方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。二分类变量取比值比（OR）作为效应值，并计算其95%的可信区间（95%CI）。纳入文献采用Q检验和I2检验进行异质性检验，若P＞0.1且I2＜50%，则各研究间同质性较好，选用固定效应模型；若P≤0.1且I2≥50%，表明各研究间异质性较大，采用随机效应模型。采用漏斗图对纳入研究进行发表偏倚分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果初步检索得到文献713篇，均为中文文献，其中重复文献336篇。阅读文献题目及摘要后剔除文献325篇，其中论述类文献63篇、基础研究15篇、干预措施不符合纳入标准121篇、研究对象不符合纳入标准的文献126篇。阅读全文后剔除37篇，最终纳入文献15篇[6-20]，涉及1 654例患者。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 中药周期疗法治疗乳腺增生症纳入文献基本特征Table 1 General data of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

图1 中药周期疗法治疗乳腺增生症的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for the studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

2.2 纳入文献质量评价结果对纳入的15项研究[6-20]进行偏倚风险评估。其中1项研究[6]采用区组随机法，1项研究[19]采用数字抽签法，随机分配方法均评估为低风险；2项研究[12，20]按就诊顺序分配，故评估为高风险；其余11项研究仅提及随机分组，未提及具体随机方法，因此均评估为不确定风险。所有研究均未提及分配隐藏，评估为不确定风险。1项研究[17]实施单盲，盲法实施评估为低风险；其余14项研究均因干预措施差异明显，难以对研究者及受试者实施盲法，故均评估为高风险。所有研究均未提及结局指标实施盲法，评估为不确定风险。2项研究[6，20]报告退出人数但未详细报告退出原因，故评估为不确定风险；其余研究均因未提及退出情况评估为低风险。所有研究均报告了结局指标，故均评估为低风险。所有研究均未提及其他偏倚风险，故均评估为不确定风险。纳入文献质量评价的结果见图2～图3。

图2 中药周期疗法治疗乳腺增生症纳入文献的总体偏倚风险评估Figure 2 Assessment of overall bias risk of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

图3 中药周期疗法治疗乳腺增生症文献的偏倚风险Figure 3 Bias risk assessment of each of the included studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

2.3 Meta分析结果

2.3.1 乳房疼痛评分3项研究[7，18，20]比较了乳腺增生症患者治疗前后的乳房疼痛评分变化。异质性检验结果显示P=0.21且I2=36%，表明研究间同质性较好，故采用固定效应模型进行合并。Meta分 析 结 果 显 示SMD=0.49，95%CI（0.26，0.71），P＜0.000 1，差异具有统计学意义，表明中药周期疗法较中药单方能有效改善乳房疼痛。结果见图4。

图4 中药周期疗法对比中药单方治疗乳腺增生症的乳房疼痛评分森林图Figure 4 Forest plot of breast pain scores in the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.3.2 乳房肿块体积3项研究[7，18，20]比较了乳腺增生症患者治疗前后乳房肿块体积变化情况。异质性检验结果显示P=0.009且I2=79%，各研究间异质性较大。对比分析纳入的文献后发现，其中的1项研究[20]采用乳房肿块具体体积值对乳房肿块进行评价，而其余研究[7，18]则采用乳房肿块的最大直径对乳房肿块的大小进行分级与评分，遂考虑该研究[20]为主要的异质性来源。敏感性分析过程中排除该项研究后，异质性结果显示P=0.21且I2=37%，提示研究间同质性较好，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示SMD=0.69，95%CI（0.38，1.00），P＜0.000 1，差异具有统计学意义，表明中药周期疗法较中药单方能更有效地缩小乳房肿块体积。结果见图5。

图5 中药周期疗法对比中药单方治疗乳腺增生症的乳房肿块体积森林图Figure 5 Forest plot of breast lump volume in the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.3.3 总有效率 纳入的15项研究均比较了总有效率。异质性检验结果显示P=0.88且I2=0%，各研究间同质性较好，故采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示OR=4.42，95%CI（3.07，6.36），P＜0.000 01，差异具有统计学意义，表明中药周期疗法治疗乳腺增生症的疗效明显优于中药单方。结果见图6。

图6 中药周期疗法对比中药单方治疗乳腺增生症的总有效率森林图Figure 6 Forest plot of total efficiency for the patients with hyperplasia of mammary glands treated by Chinese medicine periodic therapy vs single herbal prescription

2.4 发表偏倚风险中药周期疗法对比中药单方治疗乳腺增生症的总有效率共分析了15个研究，符合制作漏斗图要求。采用RevMan 5.4.1软件，以OR为横坐标、logOR为纵坐标绘制漏斗图。漏斗图显示左右不完全对称，可能与纳入的研究质量偏低，阴性结果未发表或样本量较小有关。结果见图7。

图7 中药周期疗法治疗乳腺增生症纳入文献发表偏倚分析漏斗图Figure 7 Funnel plot of publication bias analysis of the studies on Chinese medicine periodic therapy for the treatment of hyperplasia of mammary glands

3 讨论

中医学认为，“肾气-天癸-冲任”构成了女子的“生理生殖性轴”，三者之间可相互影响，从而调节月经、乳房的周期性变化。冲任为气血之海，冲任血海在肾气的主导和天癸的作用下由盛而满、由满而溢、由溢而渐虚、由虚而渐复盛，乳房也随着冲任的生理变化在经前充盈、经后疏泄[21]。现代医学认为，下丘脑-垂体-卵巢轴可调控内分泌激素水平，周期性的激素分泌失调是乳腺增生症发病的主要原因之一。中药周期疗法在结合中医与现代医学相关理论的基础上，顺应月经周期变化规律，按周期给药，从整体调节内分泌功能，可取得较好的疗效。

本研究纳入的15项临床随机对照试验均比较了中药周期疗法与中药单方治疗乳腺增生症的总有效率。Meta分析结果显示，中药周期疗法治疗乳腺增生在总有效率方面明显优于中药单方[OR=4.42，95%CI（3.07，6.36）]；在乳房疼痛评分方面，中药周期疗法优于中药单方[SMD=0.49，95%CI（0.26，0.71）]；在改善乳房肿块体积方面，中药周期疗法较中药单方能更有效地缩小乳房肿块体积[SMD=0.69，95%CI（0.38，1.00）]。所分析的以上3个指标均P＜0.000 1，差异具有统计学意义，提示中药周期疗法较中药单方治疗乳腺增生症效果更佳。纳入的研究中仅1项研究[17]报道了对照组出现轻度胃肠道反应、月经延迟等不良反应，其他均未报道不良反应，提示中药周期疗法治疗乳腺增生症安全性较好。故中药周期疗法治疗乳腺增生症较中药单方有效且安全。

但本研究存在以下的局限性：纳入的研究数量少、且部分研究样本量小，缺乏代表性；纳入的文献质量偏低，大多数研究仅提及随机分组，未提及具体随机方法；除1项研究[17]采用单盲外，其他研究均因干预措施差异明显，难以对研究者及受试者实施盲法，且各研究的干预时间较短且差别较大，影响结果的可信度；所有研究均未提及分配隐藏、结局指标实施盲法及其他偏倚风险；漏斗图亦显示左右不对称，存在一定的发表偏倚。故本研究结论的可靠性有待更多大样本、多中心且高质量的临床研究进一步验证。