刘庆思治疗原发性骨质疏松症用药规律的数据挖掘

王世浩，赵宇，刘树华，陈桐莹，张桂鑫，付赛，万雷，黄宏兴

（1.广州中医药大学第三临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第三附属医院，广东广州 510375）

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加、易于骨折为特征的全身性骨骼疾病[1]，可分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松症（primary osteoporosis，POP）较多见，通常分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）和老年骨质疏松症（Ⅱ型）。刘庆思教授（1938-2017年）为广东省名中医、全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，生前长期从事骨伤科临床、教学与科研工作。刘庆思教授在继承历代医家学术思想的基础上，认为POP可归属中医学的“骨痿”，该病具有“多虚多瘀”的病症特点[1-4]，临床可从“肝、脾、肾”论治，以补肝肾、健脾、活血为法，可取得较好疗效。POP多见于绝经后妇女和老年人[5]。随着我国人口老龄化的进一步加重，POP的防治也面临更加严峻的挑战。本研究采用现代数据挖掘技术，对刘庆思教授在门诊治疗POP的医案资料进行分析，以探讨其临证思路及用药规律，为POP的临床治疗及科学研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 处方资料的来源及筛选收集2012年9月至2017年2月刘庆思教授在广州中医药大学附属骨伤科医院门诊治疗的POP患者的有效病例的首诊处方资料。纳入的处方资料符合以下标准：（1）病案患者的骨质疏松症诊断基于双能X线吸收法（DXA）测定的骨密度测量结果和/或脆性骨折[6-7]：DXA测量所得骨密度的T值≤-2.5；髋部或椎体发生脆性骨折，或肱骨近端、骨盆或前臂远端发生脆性骨折，且骨密度的T值范围在-2.5～-1.0。（2）处方资料中的绝经后女性患者年龄不低于40岁（无异常阴道流血史），男性年龄不低于50岁。（3）患者的门诊病历资料、处方资料准确完整。排除以下处方资料：（1）患者的诊断、处方数据不准确或不完整者；（2）继发性骨质疏松症患者；（3）合并冠心病、糖尿病等其他重大疾病者。

1.2 中药名的规范化根据《中华人民共和国药典》（一部）[8]记载的中药名将医案所涉及的中药进行规范化，如将“生地”统一录入为“生地黄”，“甘草泡地龙”统一录入为“地龙”等。对于《中华人民共和国药典》未收录的中药如毛冬青、半枫荷等，则根据《中华本草》[9]、《中药大辞典》[10]进行药名的规范化。

1.3 数据整理与分析方法由一名研究者录入筛选出的处方资料中患者的基本信息、诊断及证型、中药处方等数据，建立刘庆思教授治疗POP的中医医案数据库；再由另一名研究者逐一核对录入信息。采用中国中医科学院中药研究所研制的中医传承辅助平台（V2.5）软件进行数据分析。通过软件的“频次统计”“组方规律”“新方分析”功能，统计刘庆思教授治疗POP处方中各药物的使用频次、药物之间的关联规则等，最终得到潜在的新方组合。采用Microsoft Excel 2016对部分统计结果进行制图。

2 结果

共筛选得到135例POP患者的处方资料，其中女性患者117例，男性患者18例，年龄为45～93岁。中医证型主要包括脾肾阳虚型、肝肾阴虚型和气滞血瘀型等，共纳入处方135首。

2.1 用药频次分析采用中医传承辅助平台的“组方分析”中的“频次统计”功能，共统计出纳入处方的药味有100种，用药总频次为1 716次。其中出现频次≥30次的中药有22味（图1），居前10位的中药为甘草、大枣、三七、丹参、牛膝、泽兰、桑寄生、淫羊藿、雪莲花、补骨脂。

图1 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方药物用药频次≥30次的中药分布Figure 1 The distribution of the herbs with the medication frequency being or over 30 times in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

纳入的100味中药的性味、归经分布中，四气以温性占比最高，为49.9%（770次），其次为平、寒，分别占29.7%（459次）、19.3%（298次）；五味中以甘、苦、辛居多，分别占42.9%（1 097次）、35.2%（898次）、16.0%（410次）；药物归经主要归肝、脾、肾经，分别占25.4%（959次）、18.5%（698次）、17.7%（669次）。用药性味、归经的整体分布通过Microsoft Excel 2016进行可视化处理，结果如图2～图4所示。药性以温药为主，主要归肝、脾、肾经，这与纳入患者证型以脾肾阳虚型居多相契合。

图2 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方药物的四气频次分布Figure 2 The distribution of four properties of the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

图4 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方药物的归经分布Figure 4 The distribution of meridian tropism of the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

2.2 用药模式分析“支持度个数”是指在限定结果中，中药组合在纳入方剂中所出现的频次最低值，设置较低的支持度个数有助于对中药处方整体情况的把握，而更高的支持度个数则能展现出高频药物的组合。“置信度”展现的是中药之间的关联性的强弱。在“组方规律”板块中设置支持度个数为65，置信度为0.95，进行药物模式与规则分析。按照中药组合出现频次进行从大到小顺序排列，得到出现频次在65次以上的2味药的药物组合13个，3味药的药物组合11个，4味药的药物组合5个，5味药的药物组合1个，结果见表1～表2。将“支持度个数”分别设置为40和60，“置信度”均设为0.95，其核心药物的网络可视化展示见图5～图6。

图5 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方核心药物网络展示图（支持度个数≥40，置信度≥0.95）Figure 5 Network diagram of core herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥40，confidence≥0.95）

图6 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方核心药物网络展示图（支持度个数≥60，置信度≥0.95）Figure 6 Network diagram of core herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥60，confidence≥0.95）

表1 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方用药中2味药的药物组合用药模式（支持度个数≥65）Table 1 Herbal patterns of 2-herb combinations in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥65）

表2 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方用药中3～5味药的药物组合用药模式（支持度个数≥65）Table 2 Herbal patterns of 3-herb，4-herb，and 5-herb combinations in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（support≥65）

2.3 基于层次聚类分析的新方组合分析根据本次纳入的处方个数，结合临床经验和通过预读不同参数提取的数据进行判断，设置相关度为10，惩罚度为2，采用熵聚类分析进行方药中药物组合的关联度分析。其中关联系数≥0.07的共有11组药对，基于无监督熵层次聚类算法，叠加为新方9首，并进行网络展示，结果见表3～表4及图7。

图7 治疗原发性骨质疏松症的新方网络图Figure 7 Network diagram of new prescriptions for the treatment of primary osteoporosis

表3 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方药物关联规则分析结果（关联系数≥0.07）Table 3 Results of herbal association rule analysis for the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis（correlation coefficient≥0.07）

表4 基于层次聚类分析的治疗原发性骨质疏松症的新方组合Table 4 New prescriptions for the treatment of primary osteoporosis obtained by hierarchical clustering analysis

图3 刘庆思治疗原发性骨质疏松症处方药物的五味频次分布Figure 3 The distribution of five flavors of the herbs in the formulae prescribed by LIU Qing-Si for the treatment of primary osteoporosis

3 讨论

3.1 从肝脾肾论治原发性骨质疏松症（POP）的学术思想刘庆思教授临床诊治疾病首重经典。结合数十载的临床经验，刘庆思教授认为“肝、脾、肾”与POP的发生发展密切相关[11]。本研究对刘庆思治疗POP的用药进行了数据挖掘，从用药归经频次、核心药物组合统计来看，其遣方用药从肝、脾、肾入手，多采用补益肝肾药、健脾益气药、活血化瘀药治疗POP。

3.1.1 从肾论治《医经精义》曰：“肾藏精……髓充者则骨强”。骨骼生长依赖骨髓滋养，精生髓，故肾中精气充沛，骨骼才能充实有力[5]。《景岳全书》提出“骨枯而髓虚……发为骨痿”。肾虚导致肾精不足，骨髓乏源，骨骼失养，致骨骼痿弱无力[12]。刘庆思教授认为，骨强有赖于髓足，髓足有赖于精足，精亏、髓空、骨弱则发为骨痿，POP与性腺功能的相关研究亦可佐证肾与POP的发生发展密切相关[13]。故POP的治疗需从补肾入手，肾充实后骨方有生气。

3.1.2 从脾论治 人体之精禀受于父母的先天之精，需脾所化生的后天之精的充养。刘庆思教授认为，脾为后天之本，主腐熟水谷，运化精微，精有所藏，则骨有所养；脾虚则腐化无能，运化不足，精微生化无源，骨骼失养，髓空而脆，而发为骨痿。这与“骨肉不相亲”理论相一致[14-15]，《灵枢·经脉》认为：“足少阴气绝，则骨枯。少阴者，冬脉也，伏行而濡骨髓者也，故骨不濡，则肉不能著也；骨肉不相亲，则肉软却；肉软却，故齿长而垢，发无泽；发无泽者，骨先死。”刘庆思教授认为，脾胃后天充足，滋养先天，可使骨骼肌肉壮实饱满。若后天匮乏，运化乏力，精液不达百骸，易发生骨枯肉痿。现代研究[16]发现，骨骼组织的相关因子可参与调控肌肉，肌肉分泌的相关因子同样也可参与调控骨骼，肌肉萎缩、肌力下降和肌肉功能减退可致骨密度下降。

3.1.3 从肝论治《景岳全书》认为：“筋有缓急之病，骨有痿弱之病”。刘庆思教授认为，POP的发病与肝同样密切相关[17]。肝藏血，肾藏精，肝肾同源，精血互化[18]。肝肾为精血之源，精血濡润则骨骼强健；肝肾亏虚，精血乏源则髓枯筋痿。刘庆思教授认为，肝血亏虚，无以充养骨髓，髓枯筋燥，发为痿废；肝气乘脾，脾为后天之本，脾失健运则气血乏源，筋骨失养；肝气郁滞，继而出现气血瘀滞，致冲任失常，月经紊乱，甚则闭经，进而加剧POP的发生发展[19]。《临证指南医案》指出：“女子以肝为先天，以血为本”。POP多见于绝经后女性，这也证明肝与POP有着密切的关系。

3.2 用药平和，“活血化瘀”贯穿始终刘庆思教授指出，POP的病机特点为本虚标实，脏腑虚为本，血瘀为标[20]，多虚多瘀为本病之特征。本研究新处方组合的药物配伍结果显示，补益肝肾药、健脾益气药均与活血化瘀药配伍。血瘀既是POP的病理产物，同时也是POP的致病因素。气血乃人体之根本，POP患者的肝、脾、肾脏腑功能失调，气血不足，不荣则痛；气虚不足以运血通脉，或因骨折致筋骨损伤，形成瘀滞之症，不通则痛。腰背疼痛，脉络瘀阻，精微输布不畅，则进一步加剧脏腑虚损，致气血乏源，骨髓失养，骨松髓枯更甚，致使POP不断加重。现代医学研究[21]发现，骨代谢与血瘀之间存在着联系，血瘀可阻碍骨内正常微循环，致骨内代谢功能下降，则骨吸收与骨形成的功能失衡，从而引发POP。

刘庆思教授在治疗POP时，针对POP“多虚、多瘀”的特点，用药平和精准，将活血化瘀法贯穿始终。从本研究四气五味的统计结果来看，刘庆思教授治疗骨质疏松症多使用性温及味甘的中药，用药平和。用药频次居前4位的药物分别为甘草、大枣、三七、丹参，其中甘草、大枣健脾益气，药性平和，三七、丹参均为活血化瘀药。胡广等[22]的研究发现，三七总皂苷作为三七的有效成分，可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路，改善去势大鼠骨密度，促进骨折愈合。梅凡等[23]的研究发现，丹参注射液可以通过调节骨代谢平衡和血脂水平，对小鼠骨质疏松症合并动脉粥样硬化症具有一定的缓解作用。

万雷等[24]的研究发现，POP主要可分为脾肾阳虚、肝肾阴虚、气滞血瘀3个证型，这与刘庆思教授诊治POP患者的主要证型基本吻合。近年来的相关诊疗指南[25-26]指出，POP具有“本虚标实”的疾病特点，其内治方药有右归饮、左归丸、补肾活血汤，这与刘庆思教授主张的POP病机“多虚多瘀”，治疗从“脾、肾、肝”论治，以“补肾益精、健脾益气、活血化瘀”为基本治法，用药平和，活血化瘀贯穿始终的诊治思路一致。

综上，本研究运用中医传承辅助平台（V2.5）对名老中医刘庆思教授治疗POP的中药处方进行数据挖掘，结果验证了刘庆思教授治疗POP从“脾、肾、肝”论治、用药平和、活血化瘀贯穿始终等辨治特点。刘庆思教授治疗POP的用药经验可为中医药防治原发性骨质疏松症提供思路。