滋阴泻火方治疗单纯性乳房早发育患儿临床观察

张超虹，喻闽凤，赖意芬，林雁，黄烁佳

（广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518000）

单纯性乳房早发育（premature thelarche，PT）也称乳房早发育，是指女孩不足8岁年龄出现乳房早发育而无其他第二性征发育的一种不完全性性早熟。在儿童性早熟中约占25%，是不完全性性早熟的最常见类型[1]。目前普遍认为该病为良性自限性疾病，后期乳房会自行消退，但部分患儿，尤其是起病年龄相对偏迟的患儿，转化成中枢性性早熟的概率相对较大。有研究表明，单纯性乳房早发育患儿转为完全性中枢性性早熟的转化率为14%～23%[2]。朱顺叶等[3]的研究显示，单纯性乳房早发育转为完全性中枢性性早熟的转化率为20.5%；转化的风险因素是子宫长径、乳房Tanner分期和乳房消退情况。2007年的《中枢性（真性）性早熟诊治指南》[4]中明确提出“在无任何临床先兆表现的情况下，单纯乳房早发育会转化为中枢性性早熟”，从而影响最终成年身高及对患儿带来一系列社会或心理问题。但是目前国内外尚无针对单纯性乳房早发育的治疗方法，大多数是以定期随访以及饮食生活指导作为干预手段，因此，探寻一种切实有效且副作用小的治疗方法具有积极的现实意义。中医学可通过辨证论治，针对本病发病病机进行治疗。本研究旨在观察滋阴泻火法治疗阴虚火旺型单纯性乳房早发育患儿的临床疗效，以期为本病提供新的治疗思路。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年6月至2021年7月在深圳市中医院门诊就诊，经初诊检查诊断为单纯性乳房早发育并经随访排除完全性中枢性性早熟，同时中医辨证为阴虚火旺型的3～7岁女性患儿，共76例。应用SPSS 23.0统计软件进行随机分组，按1～76的顺序给每例患儿编号，用SPSS软件生成随机数，将患儿随机分为治疗组和对照组，每组各38例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考《现代儿科诊疗学》[5]制定单纯性乳房早发育诊断标准：①女童8岁以前出现单侧或双侧乳房发育而无其他第二性征；②不伴有生长加速和骨骼发育提前；③无阴道流血；④血浆雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平处于参考值范围或轻度增高。

1.2.3 中医辨证标准 参考《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[6]制定，中医证型为阴虚火旺型，临床表现为：女孩提前出现乳房发育，乳房单侧或双侧呈对称或不对称性增大，伴或不伴有乳房胀痛，同时伴五心烦热，潮热颧红，盗汗，咽干口燥，小便短黄，大便干结，舌红绛、少苔或无苔，脉细数。

1.3 纳入标准①符合上述单纯性乳房早发育诊断标准；②中医证型为阴虚火旺型；③年龄为3～7周岁；④未接受过相关治疗；⑤监护人知情同意并配合相关治疗的患儿。

1.4 排除标准①已经出现其他第二性征发育的患儿；②线性生长加速的患儿；③有其他基础性疾病的患儿；④伴有其他内分泌疾病的患儿。

1.5 剔除和脱落标准①未完成半个疗程者；②发生严重不良事件者；③依从性差，自行退出试验者。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[6]，给予饮食生活指导：①避免服用人参、鹿茸、紫河车等补益药，控制摄入快餐食品、膨化油炸食品等食物；②避免摄入或接触的物质有保健品、牛初乳、蜂王浆、避孕药、女性护肤品、女性化妆品、花粉、鸡胚、蚕蛹等；③减少接触各种“环境内分泌干扰物”，如洗涤剂降解产物壬基酚、合成树脂原料双酚A和塑料增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯等。疗程为4周。

1.6.2 治疗组 在对照组饮食生活指导的基础上给予口服中药方剂滋阴泻火方治疗。滋阴泻火方的中药组成：醋龟甲10 g、生地黄10 g、知母10 g、黄柏5 g、牡丹皮10 g、泽泻10 g、夏枯草10 g、浙贝母10 g、郁金10 g、北柴胡5 g。上述中药均由康美药业有限公司提供。用法：每日1剂，常规煎取200 mL，分早晚2次温服。疗程为4周。

1.7 观察指标及疗效评定

1.7.1 乳房发育分期评分 参照Tanner分期法进行患儿乳房发育分期评分，包括Tanner分期评分和乳房胀痛评分两方面。（1）Tanner分期：①B1期：幼儿型，计0分；②B2期：出现硬结，乳头及乳晕稍增大，计1分；③B3期：乳房和乳晕更增大，侧面呈半圆状，计2分；④B4期：乳晕、乳头增大，侧面观突起于乳房半圆上，计3分；⑤B5期：成人型，计4分。（2）乳房胀痛：①无乳房胀痛，计0分；②乳房胀，无触痛，计1分；③稍触痛，计2分；④触痛明显，计3分；⑤无触碰亦痛，计4分。观察2组患儿治疗前后乳房发育分期评分的变化情况。

1.7.2 中医证候评分 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定中医证候量化评分表，将五心烦热、潮热盗汗、咽干口燥、溲赤便秘等证候，分无、轻度、重度3级，分别计0、1、2分。观察2组患儿治疗前后中医证候评分的变化情况。

1.7.3 总体临床疗效评定 自拟总体临床疗效评定标准。治愈：乳房缩小至B1期，硬结完全消散；显效：乳房明显缩小，由B3期缩至B2期，或由B2期缩至B1-B2期之间，硬结部分消退；无效：乳房及硬结无变化。总有效率=（治愈例数+显效例数）/总病例数×100%。

1.7.4 中医证候疗效评定 根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定中医证候疗效评定标准。临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，70%≤证候积分减少＜95%。有效：临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少＜70%。无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。证候积分减少率采用尼莫地平法计算：证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.7.5 安全性评价 观察2组患儿治疗过程中的不良反应发生情况，评价2种干预方案的安全性。

1.8 统计方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布）以均数±标准差（±s）表示，方差齐者采用t检验（其中，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验），方差不齐者采用近似法t’检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患儿脱落情况及基线资料比较研究过程中，治疗组脱落6例，对照组脱落2例。最终共纳入68例患儿，其中治疗组32例，对照组36例。表1结果显示：2组患儿的年龄、身高、体质量、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

表1 2组单纯性乳房早发育患儿基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of children with premature thelarche （±s）

表1 2组单纯性乳房早发育患儿基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of children with premature thelarche （±s）

组别治疗组对照组例数/例32 36年龄/岁6.5±0.3 6.4±0.5身高/cm 120.7±4.5 119.5±5.0体质量/kg 21.7±3.5 20.4±3.8病程/d 28.9±15.6 27.6±13.4

2.2 2组患儿治疗前后乳房发育分期评分及中医证候评分比较表2结果显示：治疗前，2组患儿的乳房发育分期评分及中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，治疗组患儿的乳房发育分期评分及中医证候评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），而对照组均无明显变化（P＞0.05）；组间比较，治疗组患儿的乳房发育分期评分及中医证候评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组单纯性乳房早发育患儿治疗前后乳房发育分期评分及中医证候评分比较Table 2 Comparison of breast development staging scores and TCM syndrome scores between the two groups of children with premature thelarche before and after treatment （±s，分）

表2 2组单纯性乳房早发育患儿治疗前后乳房发育分期评分及中医证候评分比较Table 2 Comparison of breast development staging scores and TCM syndrome scores between the two groups of children with premature thelarche before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数/例32 36乳房发育分期评分治疗前1.3±0.5 1.2±0.4治疗后0.5±0.6①②1.1±0.5中医证候评分治疗前6.1±1.8 5.9±1.5治疗后2.2±1.1①②5.7±1.7

2.3 2组患儿总体临床疗效比较表3结果显示：治疗4周后，治疗组总体临床疗效的总有效率为78.1%（25/32），对照组为19.4%（7/36），组间比较，治疗组的总体临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组单纯性乳房早发育患儿总体临床疗效比较Table 3 Comparison of overall clinical efficacy between the two groups of children with premature thelarche [例（%）]

2.4 2组患儿中医证候疗效比较表4结果显示：治疗4周后，治疗组中医证候疗效的总有效率为78.1%（25/32），对照组为13.9%（5/36），组间比较，治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组单纯性乳房早发育患儿中医证候疗效比较Table 4 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of children with premature thelarche [例（%）]

2.5 安全性评价治疗期间，2组患儿均无明显不良反应发生。

3 讨论

近年来单纯性乳房早发育的发病率呈上升趋势，王燕等[8]在2011～2012年对我国8个省1 510例婴幼儿的多中心横断面研究发现，0～2岁女婴幼儿单纯性乳房早发育的发生率达2.2%。Atay Z等[9]在2011年的一项样本量为820例的研究中发现，土耳其地区4～8岁女孩单纯性乳房早发育的发生率高达8.9%。Sømod M E等[10]在2016年的一项研究表明，丹麦地区的1～4岁女孩单纯性乳房早发育的发生率从1996年的1%逐年上升至2014年的4%。大多数单纯性乳房早发育患儿预后良好，可正常生长发育，拥有正常的成年身高和生育能力；但也有一部分患儿有可能转化为中枢性性早熟，造成患儿成年身高受损且对患儿的心理健康造成伤害。这种转化率因发病年龄的不同而不同，如婴幼儿的转化风险远小于较年长儿童（4～8岁）[11]。因此，对于发病年龄较大（4～8岁），乳房反复增大或持续不退的患儿，应密切随访，必要时行促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验筛查是很有意义的。由此可见，及时干预治疗单纯性乳房早发育的患儿，降低其转化为中枢性性早熟的概率，具有重要的临床意义。基于此，我们尝试在中医学的整体观念和辨证论治思想的指导下，用中医药来干预治疗单纯性乳房早发育，观察其临床疗效，以期为该病提供新的治疗思路。

中医古籍中虽无单纯性乳房早发育这一病名的记载，但根据其临床表现，可归属于“乳癖”“乳疬”等范畴。隋代巢元方所著的《诸病源候论》中提出：“癖者，谓癖侧在于两胁之间，有时而痛是也”。该论述与单纯性乳房早发育中的乳房胀痛有相似之处。清代沈金鳌所著的《妇科玉尺》中提出：“其有乳疬者，女子十三四岁，经脉将行，或一月二次，或过月不行，致生此疾。多生于寡薄虚弱之人。每乳上只有一核，可治。若串成三四个，即难疗。”这与单纯性乳房早发育中伴随的乳房硬结相符。

《素问·上古天真论篇》中对女子从生长发育到衰老的过程进行了较详细的论述：“女子七岁，肾气盛，齿更，发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；三七，肾气平均，故真牙生而长极；四七，筋骨坚，发长极，身体盛壮；五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕；六七，三阳脉衰于上，面皆焦，发始白；七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”这是中医学中最早提出的人体生长发育与肾气及天癸密切相关的理论。从这段话对天癸的描述来看，其与现代医学中促使性腺发育的性激素功能相似。同时，从这段论述中，我们又可以得出天癸的到来与消退也是伴随着肾气的盛衰的。当肾之阴阳平衡时，机体可以按照正常的规律生长发育。当肾之阴阳出现偏盛或偏衰时，肾中阴阳不调，天癸则会随着肾的阴阳失衡而萌发过早，轻则可表现为乳房增大、阴毛早发育、单纯早初潮等早熟征象，若其后肾的阴阳恢复调和状态，天癸重回肾中敛藏，早熟征象则可消退；若天癸持续过早萌发，则会导致提早发育。

乳房在经络学说中与肝肾脾胃有密切的关系：足阳明胃经行贯乳中；足太阴脾经，络胃上膈，布于胸中；足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行；足少阴肾经，上贯肝膈而与乳相联。因此，单纯性乳房早发育与肝肾脾胃等脏腑的阴阳失调也有密切的关系。

小儿属“稚阴稚阳”之体，脏腑娇嫩，形气未充，容易出现阴阳失衡。若小儿肾阴不足，引动相火，失去对藏于肾中天癸的固摄之力，则可见天癸早至，表现为乳房增大，甚至提早发育。又因为肝肾同源，精血互生，肝主疏泄，若肾阴不足，水不涵木，则肝主疏泄功能失常，郁而化火，从而出现乳房胀痛，五心烦热，潮热颧红，盗汗，咽干口燥，小便短黄，大便干结，舌红绛、少苔或无苔，脉细数等阴虚火旺证候。

早在1982年李超荆等[12]已证实中医“肾”与下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）的功能活动有密切关系。沈皓等[13]的研究中也表明，滋阴泻火中药可使特发性中枢性性早熟患儿的HPGA轴功能亢进的程度显著好转。因此，本病大多从肝肾论治，以阴虚火旺证为基本病机，用滋阴泻火中药对其进行治疗。

深圳市中医院赖意芬主任医师的滋阴泻火方由醋龟甲、生地黄、知母、黄柏、牡丹皮、泽泻、夏枯草、浙贝母、郁金、北柴胡等中药组成。方中醋龟甲甘咸微寒，入肝、肾、心经而滋阴潜阳，《本草通玄》中称其“大有补水制火之功”，为君药。生地黄甘寒质润，《珍珠囊》中记其能“补肾水真阴”；知母苦甘寒而质润，功能清热泻火，生津润燥，《本草纲目》言其能“润肾燥而滋阴”，《用药法象》里也载其能“泻无垠之肾火”；黄柏苦寒，入肾经，长于清相火，退虚热，三药共为臣药。牡丹皮苦辛微寒，《本草纲目》载其能“治血中伏火”，功能清热凉血；泽泻甘淡性寒，利肾中湿浊，泻相火而保肾中真阴；夏枯草辛苦寒，入肝胆经，长于清泻肝经郁火而有散结消肿之功；浙贝母苦寒而开郁散结；郁金辛苦寒，归肝经而行气解郁，活血止痛，共为佐药。柴胡辛苦微寒，功能疏肝解郁，引药入肝经，是为使药。诸药合用，共奏滋阴泻火、软坚散结之功效。

本研究结果显示，滋阴泻火方治疗阴虚火旺型单纯性乳房早发育患儿疗效确切，可有效降低患儿的乳房发育分期评分，改善患儿的中医临床症状，疗效明显优于单纯给予饮食生活指导的对照组，其机理可能与降低患儿HPGA轴功能亢进有关，值得临床进一步推广应用。

本研究的局限性在于：（1）本病有转化为中枢性性早熟的风险，但本次研究的治疗和观察疗程过短，后续可进行长期随访，研究其转化为中枢性性早熟的风险及对患儿其他生长发育指标的影响。（2）滋阴泻火方治疗阴虚火旺型单纯性乳房早发育患儿的现代药物作用机理是否与降低患儿下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能亢进有关，尚需进一步的实验研究加以证实。