胆囊癌患者血管内皮生长因子C水平变化及其对手术治疗后预后的影响*

蒋丽娜，田 晖，苑志军，张 莉

胆囊癌是一种发生于胆囊的恶性肿瘤，可发生于胆囊底部、体部、颈部或胆囊管[1]，其发病率居消化道肿瘤的前列，预后较差[2]。糖类抗原153(carbohydrate antigen 153， CA153)作为一种肿瘤标志物，既往被很好地应用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等的辅助诊断和疗效评估[3,4]，但在胆囊癌的相关研究方面仍未完全清楚。血清血管内皮生长因子C (serum vascular endothelial growth factor C， sVEGF-C)是内皮生长因子家族的一员。有研究认为，sVEGF-C在恶性肿瘤组织，如胃癌、结肠癌和胆囊癌均呈高表达[5,6]。超声是诊断胆囊癌的首选检查手段。胆囊癌患者临床表现特异性不强[7]，多伴随有胆囊结石，因而需要超声和血清学检查辅助诊断，以期提高诊断效率。本研究采用超声检查联合血清CA153和sVEGF-C水平检测，以期早期发现胆囊癌，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年3月～2021年3月我院诊治的胆囊癌患者58例，男31例，女27例；年龄为34～70岁，平均年龄为(48.57±12.38)岁。符合《胆囊癌诊断和治疗指南》的标准[8]。排除标准：①其他恶性肿瘤；②重要脏器功能不全；③既往有放化疗治疗史；④妊娠或哺乳期妇女；⑤精神疾病。同期收治的胆囊炎患者42例，男25例，女17例；年龄为32～70岁，平均年龄为(48.05±11.76)岁。本研究已获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 超声检查 使用美国通用公司GELOGIQ E9超声诊断仪检查。检查前空腹，取侧卧位和仰卧位，扫查观察胆囊大小、病变位置、胆壁厚度和腔内回声等情况。

1.3 血清CA153和sVEGF-C检测 采用放射免疫分析法检测血清CA153水平；采用ELISA法检测血清sVEGF-C水平(上海康朗生物科技有限公司)。

1.4 手术方法 术前和术中评估患者病情，根据《胆囊癌诊断和治疗指南》给予针对性的治疗，对T1a期患者，行单纯胆囊切除术；对T1b期～T3期，行包括距离胆囊床2cm以上的肝组织楔形切除和/或区域淋巴结清扫；对T4期患者进行扩大根治术。术后采用电话、门诊随访半年，以患者死亡作为终点。

2 结果

2.1 胆囊癌患者超声和术中表现 见图1。

图1 胆囊癌患者超声和术中表现A：术前超声检查见胆囊内5.1cm×5.7cm大小的低回声，形态欠规整，边界尚清晰；B：术中见胆囊表面不光滑，与周围组织有粘连，遂行胆囊切除术；C：术后1周超声检查未探及胆囊回声

2.2 两组血清CA153和sVEGF-C水平比较 胆囊癌组血清CA153和sVEGF-C水平显著高于胆囊炎组(P<0.05，表1)。

表1 两组血清CA153和sVEGF-C水平比较

2.3 两组超声检查指标比较 胆囊癌患者胆囊壁厚度显著大于胆囊炎患者(P<0.05)，胆囊癌组胆囊壁非均匀强化和弥漫性增厚比例显著高于胆囊炎组(P<0.05，表2)。

表2 两组超声检查指标比较

2.4 超声检查联合血清CA153和sVEGF-C水平诊断胆囊癌的效能比较 以超声检查提示胆囊壁弥漫性增厚或僵化诊断胆囊癌，结果超声联合血清指标诊断胆囊癌的效能最高(表3)。

表3 超声联合血清CA153和sVEGF-C水平诊断胆囊癌的诊效能(%)比较

2.5 预后分析 术后随访半年，无失访病例。结果在58例胆囊癌手术治疗的患者中，死亡20例(34.5%)，生存38例(65.5%)。

2.6 影响胆囊癌患者术后预后的单因素分析 不同病理学类型的胆囊癌患者预后差异无统计学意义(P>0.05)，而不同肿瘤位置、TNM分期及血清sVEGF-C和CA153水平的胆囊癌患者预后差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 影响胆囊癌患者术后预后的单因素分析

2.7 影响胆囊癌患者术后预后的多因素分析 将上述分析有统计学意义的4个影响因素纳入Logistics回归分析模型，结果显示，TNM分期和血清sVEGF-C是影响胆囊癌患者术后预后的独立危险因素(P<0.05，表5)。

表5 影响胆囊癌患者预后的多因素分析

3 讨论

胆囊癌发病隐匿，进展快，生存率低，严重威胁患者的生命健康。临床的治疗手段一般是手术或放化疗治疗[9]。有报道显示[10]，早期胆囊癌患者实施手术治疗可提高生存率。所以，早期诊断胆囊癌具有非凡的临床意义。目前，胆囊癌的检查手段颇多，包括超声、CT和MRI等，其中超声是胆囊癌首选的影像学检查方法，因其能清楚显示病灶大小、内部回声和血流情况。因胆囊炎、胆囊息肉等良性胆囊病变的症状与早期胆囊癌有所重叠，且超声区分厚壁型胆囊癌难度较大，有必要寻找一种简单实用的检查方法。血清学检查相对于影像学检查而言，具有快捷方便，是首选的筛查手段。

CA153最初在乳腺癌细胞中发现，后来逐渐被证实在肺癌、结肠癌等其他恶性肿瘤中高表达[11,12]。有研究显示[13]，胆囊癌患者血清CA153水平异常上调，并且与胆囊癌的发生有密切的关系。sVEGF-C被报道可能参与调节胆囊癌淋巴的生成[14]，进而引发淋巴结转移。本研究结果显示，胆囊癌组血清CA153和sVEGF-C水平显著高于胆囊炎组，提示血清CA153和sVEGF-C可能参与了肿瘤的生长过程。

本研究显示，超声检查发现胆囊癌与胆囊炎患者胆囊壁厚度和胆囊壁僵化等表现之间存在显著性差异，提示超声能有效诊断胆囊癌，因为超声检查可完整地显示出病变血流灌注情况。有研究认为[15]，常规超声对胆囊良恶性病变诊断的准确率为88.6%。本研究结果显示，单独使用超声诊断胆囊癌的灵敏度和准确度分别为74.8%和83.2%，其AUC为0.801，而将血清CA153和sVEGF-C与超声检查联合应用时，其AUC为0.872，诊断的灵敏度上升至89.5%，准确度更是提升至91.8%，提示超声检查联合血清CA153和sVEGF-C水平有助于提高对胆囊癌诊断的效能。同时，血清CA153和sVEGF-C水平检测对于胆囊癌诊断也有一定的辅助价值。有研究指出[16]，血清肿瘤标志物诊断的假阳性率较高，单独检测诊断效能不高，多与其他指标联合检测，进而扬长避短，达到理想的诊断结果。这一观点也在本研究中得到了较好的印证。

此外，本研究发现，血清CA153和sVEGF-C水平高的患者可能预后差，提示血清CA153和sVEGF-C水平对于胆囊癌患者术后预后的预测有一定的价值。与早先国外的报道结果类似[17]，国内研究也认为肿瘤分化程度和TMN分期等是评估胆囊癌患者术后生存的独立预测指标[18,19]。同时，国内研究也得出结论[20]，认为血清sVEGF-C水平是影响胆囊癌患者预后的危险因素。本研究经多因素分析结果发现，TNM分期和血清sVEGF-C水平是影响胆囊癌患者术后预后的独立危险因素，值得进一步研究验证。

但需注意到的是，本组患者血清CA153和sVEGF-C水平标准差较大，不同基础疾病均可能对其水平差异产生一定的影响。本研究仅检测患者血清指标水平，并未对胆囊癌组织CA153和sVEGF-C表达进行检测，这些均有待于后期进一步研究。

综上所述，胆囊癌患者血清CA153和sVEGF-C水平显著高于胆囊炎患者，超声检查联合血清CA153和sVEGF-C水平检测诊断胆囊癌具有出色的临床应用价值，能有效提高诊断的准确度。同时，血清sVEGF-C水平还能对胆囊癌患者术后预后进行预测，术前血清水平高的患者可能预后差，值得开展积极、深入、扩大的研究加以证实。