动态增强磁共振成像对初诊鼻咽癌患者调强放疗预后的评估价值*

孟彬彬，张蕾，吴锋，缪世军

（1.南通市第二人民医院耳鼻咽喉科，江苏南通 226002；2.南通市第二人民医院影像科，江苏南通 226002；3.上海交通大学医学院附属苏州九龙医院，江苏苏州 215028）

鼻咽癌是我国高发头颈部恶性肿瘤之一，统计资料显示，超过80%的鼻咽癌发生于中国，严重影响公民健康[1]。放疗是鼻咽癌的首选治疗方式，可将放射剂量最大限度地集中于靶区，杀灭肿瘤细胞[2]。 近年来调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）技术的应用，增加了肿瘤病灶的照射剂量且减少了周围危及器官的受照射剂量，显著提高了鼻咽癌患者的生存率和生活质量。常规磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）通常用于鼻咽癌治疗前TNM 分期，鲜有应用于疗效评估。动态增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCEMRI）是一种反映肿瘤组织血管通透性与血流灌注的影像技术，可在分子水平对肿瘤进行评价，目前，已应用于对多种恶性肿瘤的诊断及放射治疗效果的评估[3-5]。本研究分析DCE-MRI 对初诊鼻咽癌患者IMRT 预后的评估效果，以期为临床提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2021年12月南通市第二人民医院收治的鼻咽癌患者82 例作为研究对象。其中，男性54 例，女性28 例；年龄32～75 岁，平均（64.58±8.41）岁。纳入标准：①年龄18～75 岁；②初次确诊，经病理诊断证实；③92 福州分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa 期；④血常规及肝、肾、肺功能正常；⑤卡氏（Karnofsky, KPS）评分≥70 分；⑥均行IMRT。排除标准：①一般情况差，无法平卧；②存在严重并发症或远处转移者；③心、肝、肾、脑等主要器官严重功能障碍；④存在放射治疗禁忌证；⑤放射治疗期间发生远处转移或因其他原因无法坚持完成放疗者。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 DCE-MRI 检查方式采用3.0 T Skyra MRI扫描仪（德国西门子股份公司），应用Turbo FLASH序列，以T2WI 横断位为参考，选取病灶最大层面作为中心。设置扫描参数：重复时间（repetition time, TR）/回波时间（echo time, TE）：199 ms/1.05 ms；纵向弛豫时间（longitudinal relaxation time, T1）：100 ms；视野（field of view, FOV）：260 mm×210 mm；矩阵：128×96；翻转角度：200°；层厚：6 mm；间距：1.2 mm；层数：10；时间分辨率：4 s；成像时间：360 s，共计90 个时相。第5 个时相扫描完成后经肘前静脉以4 mL/s 的速率团注二乙烯三胺五乙酸钆（Gd-DTPA），总量0.2 mmol/kg。最后行常规增强T1WI 横断位、冠状位及矢状位扫描，增强扫描用脂肪抑制T1WI 扫描。采用nordic ICE 软件处理DCE-MRI 原始数据，将多翻转角与扫描序列图像导入后，取颅内动脉颅内段，在血管中勾画圆形动脉输入函数（artery input function, AIF）感兴趣区（region of interest, ROI），获取该区域中时间浓度曲线，然后根据血流动力学Extended Tofts Linear 双室模型，在病灶最大截面上勾画出ROI，计算反映血管通透性及血管内外间隙容积的定量参数Ktrans、Kep、Ve、Vp。在西门子工作站上得出表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC），勾画ROI 时参照动态图像的ROI，由3 位医师各自进行ROI 勾画，取结果的平均值。

1.2.2 IMRT根据ICRU50 号与ICRU60 号报告勾画靶区。原发灶大体肿瘤体积、高危临床靶体积、低危临床靶体积处方剂量分别为66.65～69.75 Gy、60.00～66.65 Gy、54.00～55.80 Gy，均分30～31 次执行。

1.2.3 近期疗效评价IMRT 结束后3 个月根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 进行评价[6]。完全缓解：所有目标病灶消失；部分缓解：所有目标病灶直径总和比基线减少≥30%；疾病进展：目标病灶最大直径总和比基线增加≥20%，或出现新病灶；疾病稳定：目标病灶变化介于部分缓解与疾病进展之间。将完全缓解患者视为治愈，设置为良好组；将部分缓解、疾病稳定视为残留，与疾病进展同设置为不良组。

1.2.4 临床资料收集患者临床资料，包括年龄、性别构成、体质量指数（BMI）、家族史、高血压、糖尿病、高脂血症、贫血、病理类型、原发灶大小、T 分期、N 分期、咽后淋巴结转移、颅神经损伤、颅底骨质破坏、颈动脉鞘区受侵、联合化疗

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构比或率（%）表示，比较用χ2检验；绘制受试者工作特征（ROC）曲线；影响因素的分析采用多因素逐步Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IMRT前后DCE-MRI扫描结果

IMRT 前病灶T1WI 呈均匀或不均匀低信号，T2WI 呈不均匀高信号；肿块不均匀强化，病灶侧咽隐窝消失，咽旁间隙消失或模糊，增强后可清楚地观察到病灶的范围、形态及邻近组织侵犯情况；IMRT 后行DCE-MRI，52 例病灶消失（63.41%），且残留病灶边界变得清晰，侵犯范围缩小。良好组患者52 例，不良组30 例。见图1。

图1 IMRT前后DCE-MRI扫描结果

2.2 两组IMRT 前DCE-MRI 参数比较

良好组与不良组Ktrans、Kep比较，经t检验，差异统计学意义（P＜0.05），不良组较良好组缩短；良好组与不良组Ve、Vp比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组IMRT前DCE-MRI参数比较 （±s）

表1 两组IMRT前DCE-MRI参数比较 （±s）

组别良好组不良组t 值P 值n Ve Vp 52 30 Ktrans/min 0.29±0.03 0.18±0.02 17.896 0.000 Kep/min 0.83±0.12 0.59±0.06 10.223 0.000 0.49±0.05 0.50±0.06 0.810 0.420 0.88±0.09 0.90±0.10 0.931 0.355

2.3 两组临床资料比较

两组年龄、性别构成、BMI、家族史、高血压、糖尿病、高脂血症、病理类型、N 分期、颅神经损伤、颅底骨质破坏、颈动脉鞘区受侵、联合化疗比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组贫血、原发灶大小为超腔、T 分期、咽后淋巴结转移比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），不良组较良好组升高。见表2。

表2 两组临床资料的比较

2.4 影响初诊鼻咽癌患者IMRT 预后不良的危险因素

以预后不良（无= 0，有= 1）为因变量，以贫血、原发灶大小、咽后淋巴结转移、T 分期、Ktrans和Kep为自变量（赋值见表3），进行多因素逐步Logistic 回归分析，α入=0.05，α出=0.10。结果显示：贫血[=1.732（95% CI：1.269，2.194）]，原发灶大小为超腔[=1.489（95% CI：1.254，1.724）]，咽后淋巴结转移[=2.659（95% CI：2.013，3.305）]，T 分期为T3、T4[=3.504（95% CI：1.987，5.022）]，Ktrans[=5.865（95% CI：3.145，8.585）]和Kep[=3.142（95% CI：2.412，3.873）]均为初诊鼻咽癌患者IMRT 预后不良的危险因素（P＜0.05）。见表4。

表3 赋值表

表4 初诊鼻咽癌IMRT患者预后不良影响因素的多因素逐步Logistic回归分析参数

2.5 DCE-MRI参数对初诊鼻咽癌患者IMRT预后的预测价值

ROC 结果显示，Ktrans预测初诊鼻咽癌患者IMRT预后不良的最佳截断值为0.22 min，预测预后不良的AUC 为0.728（95% CI：0.618，0.820），敏感性为80.00%（95% CI：0.754，0.846），特异性为82.69%（95% CI：0.792，0.862）；Kep预测初诊鼻咽癌患者IMRT 预后不良的最佳截断值为0.71 min，预测预后不良的AUC 为0.746（95% CI：0.637，0.835），敏感性为76.67%（95% CI：0.698，0.836），特异性为75.00%（95% CI：0.671，0.829）；两者联合预测预后不良的AUC 为0.762（95% CI：0.655，0.849），敏感性为76.67%（95% CI：0.712，0.821），特异性为88.46%（95%CI：0.804，0.965）。见表5和图2。

表5 Ktrans、Kep单独及联合检测对初诊鼻咽癌患者IMRT预后的预测效能分析

图2 Ktrans、Kep单独及联合检测预测初诊鼻咽癌患者IMRT预后的ROC曲线

3 讨论

鼻咽癌是鼻咽部上皮细胞被病菌感染所致的病变，位于颅底，且病变位置复杂，癌细胞容易发生浸润性扩散，因此放疗可在该病治疗中获取较好的效果。CT 与MRI 是临床常用的影像学诊断技术，尽管可观察到鼻咽部病灶形态、侵犯范围及区域淋巴结转移，但在反映细胞功能学、分子生物学信息以及血流动力学等方面存在一定难度，从而影响鼻咽癌局部分期的准确性[7]。在治疗前通常通过观察病灶周围恶性侵犯所导致的水肿或/和迂曲的静脉丛对鼻咽癌进行分期，DCE-MRI 可对其进行较好的区分，水肿表现为病灶周围无明显的强化区，迂曲的静脉丛则表现为与病灶周围静脉相连[8-9]。近年来MRI 功能成像、高场MRI 技术不断进步，DCE-MRI 定量参数、半定量参数更加丰富，为临床提供了更多病灶微血管组织生成、周围组织微循环灌注等信息，进一步增加了评估方式的多样性与准确性。

本研究结果显示，与良好组比较，不良组IMRT 前Ktrans值、Kep值显著降低，贫血，原发灶大小为超腔，T 分期为T3、T4，咽后淋巴结转移构成比均显著升高，且经Logistic 回归分析显示，贫血，原发灶大小为超腔，咽后淋巴结转移，T 分期为T3、T4，Ktrans、Kep均为初诊鼻咽癌患者IMRT 预后不良的危险因素。分析原因为：①乏氧细胞是肿瘤生长过程中既可保持增殖活力又对放射线抗拒的细胞，约占肿瘤细胞的10%～20%，是放疗效果的重要影响因素[10]。贫血将导致机体血氧含量减少，在该种情况下肿瘤细胞中乏氧细胞数量增加，加重了乏氧细胞对放疗的抗性，降低疗效。②鼻咽癌表现为浸润性生长，原发灶越大意味着发病时间越长，疾病分期越晚，在IMRT 中靶区边缘难以获取有效照射剂量，从而影响疗效。③T 分期增加是复发及转移的高危因素，可较好地预测肿瘤短期内远处转移的风险，而远处转移是IMRT 治疗失败的主要模式，与既往研究一致[11]。④鼻咽部淋巴结组织丰富，肿瘤细胞易转移至颈深上组淋巴组织，发生淋巴结转移的肿瘤病灶血氧供应差，乏氧细胞比例增加，对放射线抗拒性较强，易发生残留。⑤Ktrans是对比剂从血管内到血管外细胞外间隙的容积转运常数，由肿瘤血流、内皮通透性及表面积共同决定。高Ktrans提示要评估的组织类型具有较高的通透性，对比剂渗入血管外细胞外间隙几乎不受限制，对血药依赖性较强的放疗更为敏感，此时Ktrans大致与单位体积组织的血流灌注相等。低Ktrans的区域因血管灌注及血管通透性较差，易发生缺血、坏死，放疗敏感性也较差。目前有国外研究认为Ktrans是预测放疗预后的有效指标，MARTENS 等[12]研究发现DCE-MRI 的高血管通透性（Ktrans）是头颈部鳞状细胞癌患者局部复发的预测指标，治疗前的Ktrans与疗效明显相关，高Ktrans提示预后良好。Kep衍生于Ktrans，是指对比剂从EES 回流至血管的速率，其值高提示存在于癌组织区域的微血管具有较高的通透性，对比剂回流至血管的速度加快。Ve表示对比剂在EES 的分布容积，与组织的病理结构关系密切，Vp表示血管内容积。目前临床关于Ve、Vp与肿瘤疗效的关联研究尚存在一定分歧。LIU 等[13]在关于DCE-MRI 定量参数对局部晚期宫颈鳞状细胞癌同步放化疗疗效预测的研究中发现，Ve、Vp与肿瘤消退率呈正相关，可作为预测局部晚期宫颈鳞状细胞癌治疗反应的潜在指标。LI 等[14]采用DCE-MRI 和扩散加权MRI 参数图对乳腺癌新辅助化疗的疗效进行预测的结果显示，完全缓解患者与残留患者治疗前Ve、Vp比较，差异无统计学意义。本研究中，良好组与不良组IMRT 前Ve、Vp比较，差异无统计学意义，与既往研究存在一定差异，分析原因可能与不同的治疗方式、不同部位的肿瘤生物学行为等有关。

本研究ROC 曲线结果显示，Ktrans、Kep预测初诊鼻咽癌患者IMRT 预后不良的最佳截断值分别为0.22 min 和0.71 min，单独及联合预测预后不良的AUC 分别为0.728、0.746、0.762，提示Ktrans、Kep单独及联合检测对初诊鼻咽癌患者IMRT 预后均有较高的预测效能。因此，IMRT 前Ktrans、Kep可作为初诊鼻咽癌患者近期疗效评估指标，为患者的个性化治疗与治疗方案修正提供依据。此外，DCEMRI 不会对人体造成电离辐射损伤，且影像丰富、清晰，有助于医护人员准确判断病变性质，安全可靠[15-16]。

综上所述，DCE-MRI 参数Ktrans、Kep对初诊鼻咽癌患者IMRT 预后具有一定的预测价值，可为临床个体化治疗及治疗方案的修正提供依据。