甲磺酸阿帕替尼联合DEB-TACE治疗中晚期肝细胞癌的效果及其对血生化指标、生存期及生存率的影响

陈丽娜 樊雪峰 赵晓瑞

内黄县人民医院(河南 安阳 456300)

中晚期肝细胞癌属于危害性极大的疾病,发病率在全国排行第五,我国每年将有30万人死于肝细胞癌[1]。患有肝细胞癌生存率在5年以内只有20%左右,对患者的生活及身心健康造成极大地损害。如果患者肝细胞癌未出现转移,通过手术切割,患者的五年的生存率,可以达到40%左右[2]。患者肝细胞癌到达中晚期,因癌细胞扩散范围较广,肝内动脉血管较多,不易进行手术切割肿瘤治疗。临床上通过传统TACE来治疗肝细胞癌中晚期患者。TACE可以通过栓塞肿瘤血管,杀死癌细胞。但是传统TACE易复发,风险大。DEB-TACE可使化疗药物与肿瘤缓慢接触,从而降低药物毒性,控制药物进入血液浓度,还可以栓塞肿瘤血管,杀死癌细胞[3];比传统的TACE效果好,安全性高,也为失去手术机会的患者提供治疗方案。但是DEB-TACE无法彻底杀死肿瘤细胞。甲磺酸阿帕替尼通过阻断下游信号传递,抑制肿瘤血管生成,减少肿瘤的血液及营养供应,从而杀死肿瘤细胞,同时阿帕替尼通过干预肿瘤细胞复制周期,从而减少癌细胞数量,增加患者生存率[4]。基于此,本文旨在观察甲磺酸阿帕替尼联合DEB-TACE治疗中晚期肝细胞癌患者治疗的效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我科2017年1月至2018年10月期间101例中晚期肝细胞癌(HCC)患者作为研究对象,将101例中晚期肝细胞癌(HCC)患者按照随机数字表法分为观察组和对照组,其中对照组有50例患者,男性25例,女性25例;年龄在45～55岁,平均年龄(50.26±3.69)岁;病程1～5年,平均病程(3.06±0.52)年;。观察组有51例患者,男性26例,女性25例;年龄在46～58岁,平均年龄(49.43±3.15)岁;病程1～5年,平均病程(3.06±0.84)年。上述两组资料无统计学差异(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]的诊断标准;(2)伴随肝性脑病,无意识障碍。排除标准:(1)有肝肾功能障碍的患者;(2)征得患者及家属的同意,并签订承诺书。此实验符合医院伦理委员会的标准。

1.2方法 术前患者需备皮,禁食水6～8h,术中给予止痛、止吐、制酸护胃。对照组给予患者DEB-TACE治疗,具体操作如下:给患者右侧腹股沟区使用Seldinger 改良血管穿刺术,刺穿皮肤,将导管插入股动脉、腹主动脉,然后到达肝动脉,其导管尽可能插入为肝癌组织输送血液的血管,进行动脉造影,再通过微导管向为肝癌组织供血的靶动脉注入CalliSpheres 可载药栓塞微球,给予表柔比星30mg和超液化碘油混合乳剂4ml,使靶动脉栓塞,抑制血液向癌组织供应,栓塞后重复造影,造影的肿瘤染色消失。观察组在对照组的基础上给予甲磺酸阿帕替尼片(江苏恒瑞医药股份有限公司,国字准字;H20140103)每日一次,每次850mg,用餐后半小时温开水服用。患者DEB-TACE治疗每月一次,甲磺酸阿帕替尼片连续服用,直到病情发生了新的变化或药物的不良反应出现。两组患者均治疗2个月。

1.3观察指标和评价标准 (1)临床疗效:完全缓解(CR):病灶动脉期增强造影消失,持续4周以上为复发;部分缓解(PR):目标病灶缩小且直径总和缩小≥30%;疾病稳定(SD):目标病灶缩小但缩小直径小于部分缓解;疾病进展期(PD)病灶直径总和增加,且出现新的病灶;疾病的缓解率(ORP)=(CR+PR)/总例数;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数。(2)血生化指标:患者空腹抽血送检,用iChem-530全自动生化分析仪测定治疗前后总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平,用罗氏CobasE601测定治疗前后血清甲胎蛋白(AFP)的水平。(3)生存情况:观察两组患者治疗后半年生存率和一年生存率。(4)不良反应:记录两组患者服药后的不良反应。

2 结果

2.1临床疗效 观察组总人数51例,完全缓解0例、部分缓解21例、稳定11例、进展19例,缓解率41.18%(21/51),控制率62.75%(32/51);对照组总人数50例,完全缓解0例、部分缓解15例、稳定12例,进展17例,缓解率30.00%(15/50),控制率54.00%(27/50)两组有统计学意义(缓解率:χ2=4.6084,P=0.0318;控制率:χ2=4.7944,P=0.0286)。

2.2血生化指标 治疗后,患者血生化指标中AFP、LDH、TBIL、ALT较治疗前低(P<0.05);且观察组AFP、LDH、TBIL、ALT较对照组低,具有统计学意义(P<0.05);见表1。

表1 两组患者血生化指标对比

2.3生存情况 观察组半年存活人数较对照组高,死亡人数较对照组少(P<0.05);观察组的一年存活人数较对照组高,死亡人数较对照组少,具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组生存率比较[n(%)]

2.4不良反应 对照组患者体温增高3例、缺血症状2例、恶心2例、腹痛2例、呕吐2例不良反应率22%(11/50),观察组患者体温增高2例、缺血症状1例、恶心1例、腹痛1例、呕吐1例不良反应率11.76%(6/51),两组发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.2290,P=0.2676),所有患者均为轻度反应,未见严重反应病例。

3 讨论

肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤之一,每年发病人数达到40万左右[6]。肝细胞癌属于原发性肝癌,开始于肝细胞的病变,致死率非常高,主要发病原因是病毒感染的肝炎、酗酒等导致的肝细胞的慢性炎症损伤,引起肝细胞克隆性异常增生,进而发展成肝细胞的恶变,造成肝细胞分化程度低,异型性大,成为恶性肿瘤。早期发现,并及时手术切割,患者生存机率很大;但肝细胞癌早期症状不明显,就医时已经到达中晚期。临床上通常采用保守治疗的方法治疗。DEB-TACE治疗通过载药微球中放入化疗药物,可长时间作用于栓塞部位,小剂量、持续性向肿瘤输入药物,其中的化疗药物表柔比星可镶嵌到DNA上,干扰转录,阻止mRNA形成,从而阻止癌基因的复制,抑制癌细胞生成。但是,单独使用DEB-TACE效果并不理想。甲磺酸阿帕替尼通过上调蛋白p21,p27和下调细胞素CyelinBI,cde2,使细胞周期停止于GM期,从而减少癌细胞生成,同时,阿帕替尼通过诱导自体吞噬及癌细胞凋亡,从而起到抑制肿瘤增殖的作用,从而减少癌细胞数量。

血生化指标变化与中晚期肝细胞癌发生、发展、预后有密切关系,其中AFP可以鉴别诊断原发性肝癌和其他肝病,AFP升高预示者原发性肝癌发生或者是肝癌患者病情恶化;LDH升高说明肝脏等多种器官出现异常;TBIL升高则说明肝脏或脾脏损伤;ALT是人体新陈代谢的酶,广泛存在肝细胞线粒体中,浓度过高则说明肝细胞被大量的破坏。实验结果显示,治疗后患者的AFP、LDH、TBIL、ALT浓度较治疗前低,且观察组患者的AFP、LDH、TBIL、ALT浓度较对照组低(P<0.05);观察组的临床效果较对照组高(P<0.05)。说明甲磺酸阿帕替尼联合DEB-TACE治疗效果好,可缓解肝细胞破坏现象。研究人员发现,癌细胞通过侵蚀肝细胞,使其失去正常的解毒功能,促使毒性物质堆积,引起肝脏损伤,促使血内生化指标水平升高。DEB-TACE属于一种栓塞剂,通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤组织缺血坏死,起到杀死肿瘤细胞,减少其对肝脏的破坏,并可以作为化疗药物的载体,控制药物的浓度,起到药物的缓释作用,从而保护肝功能不受损伤[7]。但是DEB-TACE虽可以阻断肿瘤血液供应,同时也推动血管快速生成,形成侧支循环,导致肿瘤坏死不彻底。甲磺酸阿帕替尼属于VEGFR-2抑制剂,通过与VEGFR-2酪氨酸激酶ATP结合,阻止VEGF-C、VEGF-D结合,从而抑制淋巴管内皮细胞和血管内皮细胞生成,减少新血管生成速度,进而抑制肿瘤血管的生长,阻断肿瘤的血液和营养物质的供应,从而杀死肿瘤细胞[8]。效果好于单一使用DEB-TACE治疗。中晚期肝细胞癌患者的癌细胞已经扩散至机体的大部分地方,手术和化疗都可能引起肿瘤的复发,所以无论是通过手术还是化疗都不能治疗痊愈,只能增加患者的生存时间,所以生存时间长短与患者癌细胞数量密切相关。实验结果显示观察组的半年生存率和一年生存率较对照组的高(P<0.05)。说明用药可以增加患者的生存时间,减少死亡率。主要是DEB-TACE治疗属于肝脏局部肿瘤微创治疗,对患者体内的肝细胞损伤较小,即使损伤也可以在短时间内恢复,还可以为因各种原因无法进行手术的患者进行治疗,使其生存机率增大[9]。研究显示,生存机率与癌细胞扩散的速度及数量有关。因此,消灭大部分肿瘤细胞也能够延长患者生存时间。但DEB-TACE对消灭肿瘤的作用小。甲磺酸阿帕替尼通过抑制PDGFR-β、C-kit、Ret等酪氨酸激酶起作用,从而减少肿瘤细胞增殖、迁移,降低肿瘤组织的微血管密度等作用,促使肿瘤细胞扩散速度减慢,增加患者生存率,降低死亡率[10]。

两组不良反应对比不具有统计学意义(P>0.05),表明联合用药的效果好,安全性高;但观察组与徐步繁等[11]研究结论一致。但是此实验所选人数较少,治疗时间比较局限,今后还需要大样本进行大量的实验证明。

综上所述,甲磺酸阿帕替尼联合DEB-TACE治疗中晚期肝细胞癌治疗效果好,不良反应小,不仅可以小剂量长时间向肿瘤输送药物来杀死肿瘤细胞,还可以通过抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤的营养供给,从而杀死肿瘤细胞,延缓患者生存时间,降低死亡率。