羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦对糖尿病肾病患者免疫微环境的影响

杨彩霞，陈坤，何笛

(安阳市人民医院 内分泌科，河南 安阳 455000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的常见慢性并发症之一，一旦发生将伴随患者终生，且随着病情进展，很可能导致尿毒症等，严重危害着糖尿病患者的身心健康和生活质量，给患者、家庭及社会带来沉重的负担[1]。卡格列净是一类治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药物，可降低肾糖阈，减少滤葡萄糖的重吸收，达到降低血糖的目的。缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在不影响肾小球过滤下降的前提下，扩张肾小球动脉，保护肾功能。羟苯磺酸钙可减少微血管病理性通透，降低血液黏稠度，改善微血管循环。已知免疫功能紊乱是DN发病机制之一，临床已有报道羟苯磺酸钙与缬沙坦胶囊联合应用治疗DN可有效改善患者的肾功能及血液黏度[2]。但对DN患者免疫微环境的改善方案仍需进一步研究。本研究旨在观察羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦胶囊治疗DN对免疫微环境的影响，从免疫水平探讨其治疗DN的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年10月至2018年12月安阳市人民医院收治的113例DN患者作为研究对象。将患者随机分为观察组(n=57)和对照组(n=56)。观察组男29例，女28例；年龄45～70(58.26±4.39)岁；Mogensen分期Ⅲ期34例，Ⅳ期23例；Ⅱ型糖尿病病程6～14(9.86±3.27)a；DN病程5～12(8.92±2.57)a。对照组男27例，女29例；年龄46～70(59.08±4.56)岁；糖尿病病程7～15(10.29±3.84)a；DN病程6～13(9.13±3.84)a；Mogensen分期Ⅲ期31例，Ⅳ期25例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合2014年版《糖尿病肾病防治专家共识》[3]中DN诊断标准；②尿白蛋白和肌酐比大于30 mg·g-1；③血压控制稳定；④签署知情同意书且依从性较好。(2)排除标准：①合并严重感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病；②原发性高血压所致的心、肾功能损害及急性心、肝、肾功能损害；③情绪障碍或认知障碍；④妊娠期、哺乳期、药物过敏。

1.3 治疗方法两组均接受低盐、低糖饮食控制及常规调脂药物治疗。在此基础上，对照组口服卡格列净片(Janssen-Cilag S.p.A，注册证号H20170375)，每次100 mg，每日1次；口服缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)，每次80 mg，每日1次。观察组在对照组基础上，口服羟苯磺酸钙分散片(江苏万高药业股份有限公司，国药准字H20080288)，每次1.0 g，每日3次。两组疗程均为8周。

1.4 观察指标(1)炎症因子水平。采用Getein1200型荧光免疫定量分析仪检测血清超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，试剂盒均购自德国Roche Diagnostics GmbH公司。(2)免疫微环境指标。采用Coulter Epics XL型细胞流式仪(美国Beckman Coulter公司)测定淋巴B细胞、T细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞水平、单核巨噬细胞(CD14、CD11b标记)，试剂盒均购自上海江莱生物科技有限公司。(3)临床疗效。参照文献拟定临床疗效判断标准，分为显效、有效、无效。显效：临床症状有效改善，尿蛋白排泄率(urinary protein excretion rate，UAER)恢复至正常水平。有效：临床症状有效改善，UAER明显改善但未恢复至正常水平。无效：临床症状和UAER无明显改善[4]。总有效率为显效例数与有效例数之和占组总人数的百分比。(4)不良反应。服用羟苯磺酸钙可能出现胃部不适(恶心、呕吐、厌食)；服用卡格列净可能出现头痛头晕、咳嗽；服用缬沙坦可能出现低血压、生殖感染。

2 结果

2.1 炎症因子水平治疗后，两组血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组水平低于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2 免疫微环境治疗后，两组淋巴B细胞、CD3+、CD4+、NK细胞水平及CD4+/CD8+比值均高于治疗前(P<0.05)，且观察组淋巴B细胞、CD3+、CD4+、NK细胞水平及CD4+/CD8+比值高于对照组(P<0.05)；两组单核巨噬细胞水平均低于治疗前(P<0.05)，且观察组单核巨噬细胞水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 治疗前后炎症因子水平

表2 两组免疫指标比较

2.3 临床疗效治疗后，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组临床疗效比较

2.4 不良反应治疗期间，两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

DN是糖尿病患者临床最常见且预后较差的一种慢性并发症，可发展为慢性肾衰竭，最终导致患者死亡。DN的发病机制较为复杂，目前认为该病系糖脂代谢紊乱、血流动力学异常、炎症递质及遗传等多种因素共同作用的结果，炎症状态在DN患者的发生、进展中的作用已为临床所证实[5-6]。目前，普遍认为免疫损伤在DN形成过程中起重要作用[7-9]。而一些细胞因子的改变与病变过程有着重大关系，故本文通过对炎症因子、免疫功能的测定，以了解羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦对DN患者机体免疫功能的作用[10-11]。

本研究结果显示，治疗后观察组DN患者血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平低于对照组，说明羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦治疗效果确切，可降低DN患者相关炎症因子水平。hs-CRP是机体非特异性炎症标志物，可作为血管损伤程度的标志物，已证实在Ⅱ型糖尿病血管病变中发挥重要作用[12]。IL-1β主要由单核巨噬细胞受刺激产生，参与免疫细胞的激活，促进炎症细胞聚集和黏附。IL-6由巨噬细胞产生，可趋化及激活T细胞、中性粒细胞等至炎症反应部位。TNF-α主要由单核巨噬细胞分泌，其高水平可刺激血管内皮细胞，增加血管内皮细胞通透性及刺激血管平滑肌细胞增生，促进DN发生或进展。研究发现，DN患者IL-1β、TNF-α可通过促进胰岛B细胞的NO生成和细胞凋亡而引起胰岛素抵抗，使血糖升高；另外，糖尿病鼠肾皮质IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平是正常鼠的数倍，说明炎症因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α在DN的发生和发展中起重要作用[13-14]。羟苯磺酸钙能降低DN患者肾组织的微血管壁通透性，降低血小板黏附和血液黏稠度，改善微循环障碍等。卡格列净抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖水平，引起血糖下降。缬沙坦可改善糖代谢紊乱，作用于肾素-血管紧张素，减少血管紧张素Ⅱ的生成，减少hs-CRP的产生，从而减轻炎性反应及炎症细胞的浸润。卡格列净还可减轻外周组织胰岛素抵抗，保护淋巴B细胞，延缓DN发展。已有研究表明，羟苯磺酸钙联合缬沙坦比单独使用缬沙坦更能降低DN患者炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，原因为羟苯磺酸钙可改变DN患者的肾血流动力学，使肾小球入球小动脉收缩、出球小动脉舒张，减少由疾病产生的炎症递质[15-16]。卡格列净联合缬沙坦可降低DN患者血糖水平，减轻炎症反应，加用羟苯磺酸钙可改善患者血管微循环，促进药物协同互补，使DN患者炎症因子水平进一步趋于正常水平。

本研究结果显示，观察组DN患者血清淋巴B细胞、CD3+、CD4+、NK细胞水平及CD4+/CD8+值明显高于对照组，说明羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦可有效改善机体免疫功能。淋巴B细胞在受到抗原刺激时被激活，产生抗体参与体液免疫应答。T淋巴细胞介导的细胞免疫是机体重要的免疫机制，其中T细胞分为CD4和CD8亚群，CD4+/CD8+比值是反映机体细胞免疫状态的重要指标，DN患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高说明体内细胞免疫功能遭到破坏，机体免疫功能低下[17]。NK细胞具有细胞毒效应，可自发杀伤靶细胞，其被激活后分泌大量细胞因子起免疫调节和细胞毒作用，有报道显示Ⅱ型糖尿病患者NK细胞活性降低，T细胞免疫功能、细胞因子分泌及受体水平异常，影响患者的免疫功能[18]。单核巨噬细胞在糖刺激下可分泌IL-1、TNF-α等标志物，参与肾组织损伤，引起DN发生。炎症因子与免疫细胞之间关系密切，羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦治疗DN可影响炎症因子分泌及作用，进而影响淋巴B细胞、T细胞及单核巨噬细胞表达，改善机体免疫微环境，提高机体免疫力。另外，本研究结果显示，羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦治疗DN效果确切，且治疗过程中两组药物不良反应发生率差异无统计学意义，说明3种药物联合使用安全性良好，此方案为治疗DN提供了新的参考。

综上所述，羟苯磺酸钙联合卡格列净、缬沙坦治疗DN，可减轻患者炎症反应，改善免疫功能，提高临床疗效，为临床治疗提供了新的选择。