调强放射治疗同步化疗联合或不联合尼妥珠单抗治疗局部晚期颈部食管鳞癌近期疗效的观察

安志玲，林 宇

（内蒙古医科大学附属医院放疗科，内蒙古 呼和浩特 010050）

目前，在我国食管癌在恶性肿瘤中的发病率位于第5位，病死率位于第4位[1]，其中高达90%的食管癌病理类型为鳞状细胞癌[2]。由于食管癌具有恶性程度高、发病隐匿、病情发展迅速、极易出现淋巴结转移等特点，大多数患者就诊时已经是局部晚期，已无手术根治的机会。因此，目前对于局部晚期的食管鳞癌患者最主要的治疗手段是放化疗[3]，特别是颈部食管鳞癌，由于肿瘤位置特殊，与周围血管神经关系密切，难以手术切除，NCCN指南和CSCO指南均推荐同步放化疗为颈部食管鳞癌的主要治疗手段。近年来，分子靶向治疗因其可提高放化疗的疗效，故而在肿瘤的综合治疗中发挥出越来越重要的作用[4]。尼妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，它不仅具有显著的抗肿瘤、促凋亡作用，还具有抗肿瘤血管生成活性的作用[5]。杨燕等[3]已经证实尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期食管癌的近期治疗效果佳且安全性更高，为探讨尼妥珠单抗联合调强放疗同步化疗是否较单纯同步放化疗治疗晚期颈部食管鳞癌更具有优势，我们选取了我院30例局部晚期颈部食管鳞癌患者进行疗效分析，并取得满意的结果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019-11~2021-02我院收治的30例局部晚期颈部食管鳞癌（cT1b-4aN0M0、cT1b-4aN+M0 I B-IV A期）患者。（1）纳入标准：①所有患者经内镜检查后，病理切片由两位副主任级别或以上医师审核均确诊为鳞状细胞癌；②所有患者的临床分期均采用2017年第8版的UICC/AJCC TNM分期系统；③KPS评分≥80分；④年龄范围为20~81岁，预计生存期不低于3个月；⑤血常规、肝肾功能、心肺功能均正常。（2）排除标准：①肿瘤溃疡程度深、穿孔或大出血风险高、恶液质、梗阻严重不能进食、已证实有远处转移或感染不可控的患者；②合并严重基础疾病及其他恶性肿瘤病史的患者；③既往接受过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等相关治疗的患者；④对本研究中相关药物有过敏史的患者。将30例分期为cT1b-4aN0M0、cT1b-4aN+M0（包括不可切除或有手术禁忌证或拒绝手术）的患者随机分为两组：对照组15例，其中男性10例，女性5例；年龄23~81岁，平均年龄（49.0±4.5）岁。实验组15例，男性9例，女性6例；年龄20~78岁，平均年龄（42.0±4.9）岁。研究通过医学伦理审查，并已签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组采取调强放疗同步DP方案化疗，实验组采取调强放疗同步DP方案化疗联合尼妥珠单抗。

1.2.1 放射治疗 采用调强放疗（IMRT）技术，患者取仰卧位，头颈肩膜固定，CT模拟机定位，3 mm薄层增强扫描，扫描范围为颅底至膈肌。靶区勾画：GTV：肉眼及影像可见的食管原发病灶（肿瘤长度以食管造影片显示和/或内镜检查为参考）；GTVnd：影像学所示肿大的转移淋巴结。CTV：包括GTV、GTVnd、淋巴引流区。PTV：为CTV外扩0.5 cm。处方剂量：95%PTV：60～64 Gy/2 Gy/30～32f。

1.2.2 同步化疗 选用多西他赛联合顺铂方案。多西他赛75 mg/m2，d1静点，顺铂20 mg/m2，d1～3静点，于放疗第1天开始用药，q21d。

1.2.3 靶向治疗 将200 mg尼妥珠单抗（商品名：泰欣生）稀释至500 mL0.9%氯化钠注射液中，静点，自放疗第1天起用药，q7d。

1.3 观察指标

1.3.1 观察比较两组患者的近期疗效 根据放疗结束3个月后食管造影及胸部增强CT结果评价治疗疗效，根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1标准）[6]分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。总有效率＝（CR+PR）/总例数×100%。

1.3.2 观察比较两组患者的不良反应 根据RTOG急性放射损伤标准及常用药物毒性标准V3.0在治疗期间定期观察患者不良反应情况并记录，均分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析处理数据。计量资料采用t检验，以均数±标准差表示；计数资料通过χ2检验，以率（n，%）表示。检验水准为α=0.05，P＜0.05代表差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

治疗结束3个月后，实验组的总有效率对比对照组的总有效率差异具有统计学意义（93%VS 60%，P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗结束3个月后临床疗效的比较

2.2 不良反应

治疗期间两组患者出现的不良反应主要包括：骨髓抑制、放射性皮炎、放射性食管炎和恶心呕吐，各组对应分级的不良反应发生率见表2。对两组患者的放疗同步化疗联合或不联合靶向药物治疗期间的不良反应严重程度进行比较，发现两组差异无统计学意义（P＞0.05）。患者上述不良反应经相关药物对症治疗后均可缓解，且未出现中断治疗的情况。

表2 两组患者治疗期间不良反应严重程度的比较

3 讨论

鳞状细胞癌是食管癌主要的组织学类型，许多食管鳞癌患者就诊时往往已发展至局部晚期，尽管目前手术、化疗和放疗在食管鳞癌的治疗中已经取得了进展，但5年生存率仅为15%~25%[7]，预后极差。近年来，随着分子靶向药物治疗的更新，靶向治疗联合放疗/化疗在肿瘤的综合治疗中取得了瞩目的成绩，因此，靶向治疗联合放疗/化疗在食管癌的治疗中发挥着越来越重要的作用[8]。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）作为与ErbB家族密切相关的酪氨酸激酶受体的重要成员[9]，目前已经是肿瘤靶向治疗中常见的目标靶点之一。EGFR在许多恶性肿瘤中都会过度表达，在肿瘤细胞增殖、迁移、凋亡抑制和血管生成中起重要作用，它主要是通过激活受体相关的酪氨酸激酶启动信号转导而发挥作用，其过度表达与癌细胞的侵袭、转移和预后密切相关。目前，学者们已证实EGFR抑制剂在非小细胞肺癌、大肠癌和头颈部肿瘤患者等的治疗中有效[10，11]。近年来，尼妥珠单抗联合放疗在头颈部肿瘤治疗中应用较为广泛，并取得了很好的疗效[12]。在惠晓颖等[13]的研究中对80例鼻咽癌患者进行了分析，发现尼妥珠单抗联合放疗较同步放化疗具有更好的临床疗效、更低的不良反应及患者的耐受性更好。唐武兵等[14]的研究纳入了62例EGFR表达阳性但驱动基因为阴性的IIIA、IIIB期非小细胞肺癌患者，最终研究证实尼妥珠单抗联合同步放化疗或序贯放化疗不论在近期疗效指标ORR、DCR中，还是在生存分析指标中位PFS、中位OS中，对比单纯同步或序贯放化疗均有获益，且差异显著，具有统计学意义。YONG等[15]的研究显示放疗联合尼妥珠单抗靶向治疗在局部晚期宫颈癌的治疗中也有所应用，同样得到了更高的疗效和安全性。

Yang等[9]的一项研究中显示高达86%的食管鳞癌患者EGFR存在过度表达，因此，EGFR也是最有希望的食管鳞癌靶向治疗的分子靶点之一。尼妥珠单抗主要是通过针对EGFR的免疫球蛋白G1竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，取得加速肿瘤细胞凋亡的结果。多项研究均证实尼妥珠单抗具有毒性小、安全性高、皮疹发生率低的优势，且在随访期间也未观察到与药物相关的长期毒性。已有报道证实尼妥珠单抗还可以通过下调EGFR信号传导通路的相关基因对食管鳞癌的放疗起增敏作用。在多项化疗、放疗或放化疗联合/不联合尼妥珠单抗治疗食管鳞癌的研究中，联合尼妥珠单抗组具有更高的客观缓解率和疾病控制率，并且其增加的毒副作用是患者可耐受的。Lu等的研究结果也肯定了将尼妥珠单抗加入含紫杉醇联合顺铂标准化疗方案治疗食管鳞癌的疗效、有效性、安全性和耐受性。在本研究中，治疗结束3个月后，实验组的总有效率高于对照组差异有统计学意义（93%vs 60%，P＜0.05），但治疗期间实验组和对照组不良反应的严重程度差异无统计学意义（P＞0.05），且所发生的不良反应患者均可耐受，无患者终止治疗。

综上所述，调强放疗同步化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期颈部食管鳞癌较同步放化疗具有更好的近期疗效，不仅未增加毒副作用，还具有较高的安全性。但本研究样本量还过少，后续可通过进一步扩大样本量、延长随访时间等方式进一步评估同步放化疗联合或不联合尼妥珠单抗治疗局部晚期颈部食管鳞癌的远期疗效。此外，Yang等[9]的研究还发现淋巴结阳性的食管鳞癌EGFR阳性率高于淋巴结阴性的食管鳞癌，且EGFR的表达与某些因素例如肿瘤浸润深度、TNM分期等都有着密切关系（P＜0.05），这是否提示EGFR的表达与食管鳞癌的预后有关。在本研究中我们纳入的为I B-IV期的患者，入组人群范围较为宽泛，且未再根据肿瘤的浸润深度、淋巴结是否为阳性等进行更为细化的亚组分析，这需要我们后期进行更为详细的分析，为局部晚期颈部食管鳞癌的治疗提供新思路。