血小板淋巴细胞比值和中性粒细胞淋巴细胞比值对急性加重期COPD患者90天病死率的预测价值

冯思鹏， 李梦远， 李隆祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是世界上第三大死亡原因，2016年导致全球300万人死亡，丧失了6350万残疾调整生命年(disability adjusted life years， DALYs)[1]。急性加重期慢性阻塞性肺疾病 (acute exacerbation COPD， AECOPD)是COPD的一种常见并发症，需住院治疗，产生重大的医疗系统和社会成本，并导致发病率和病死率的增加[2]。

血液细胞学指标作为AECOPD患者诊断和预后生物标志物具有方便且成本低的特点[3-4]。其中血小板/淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio， PLR)和中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio， NLR)被广泛认为是许多疾病炎症的替代物[5]。PLR和NLR的升高与许多实体器官恶性肿瘤[5-7]、心血管疾病[7]和肺炎[8]患者的预后较差有关。PLR和NLR与COPD患者的严重程度具有相关性，可反映患者机体的炎性反应程度及临床症状[9-10]。鉴于此，我们有理由假设PLR和NLR对AECOPD患者的短期病死率具有较好的预测作用，而目前尚没有研究探讨PLR和NLR在AECOPD住院患者中的预后作用。本研究的目的是确定PLR和NLR是否与AECOPD住院患者90 d病死率有相关性和预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年11月至2022年6月连续入住我院呼吸内科的AECOPD患者194例作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②AECOPD的诊断符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2013年发布的COPD诊断标准[11]。排除其他原因引起的气道疾病(如社区获得性肺炎、肺间质性疾病)、孕妇、急性脑血管事件、急性冠状动脉综合征、血液系统疾病、炎症性肠病、慢性肝病和肾病，血小板减少症和已知恶性肿瘤患者。年龄59～89岁，平均年龄(71.3±10.6)岁。病程4～25年，病程[10(4, 20)]年。患者签订知情同意书，愿意接受出院后随访。本研究方案获得本院伦理委员会批准(批件号：2022-LWYJ-019)。

1.2方法 根据AECOPD患者90 d内是否死亡，将患者分为存活组和死亡组，分析在排除混杂因素后PLR和NLR对患者90 d内死亡的预测价值。

1.3观察指标及评价标准 一般人口学资料包括年龄、性别、吸烟状况、体重指数(BMI)、合并症或并发症。检测指标：①血常规：白细胞(WBC)、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数在内的全血计数参数。②肺功能第1秒用力呼气量(FEV1)预计值(%)(正常值为83%)[12]。③住院期间AECOPD特定药物(支气管扩张剂、类固醇和抗生素)。④病情综合评估[13]：A—急性加重风险低(肺功能结果提示气流受限程度为轻、中度或者每年急性发作<2次)，症状少[改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(mMRC)评分为0～1]； B—急性加重风险低，症状多(mMRC评分≥2)；C—急性加重风险高(肺功能结果提示气流受限程度为重/极重度或者每年急性发作≥2次)，症状少； D—急性加重风险高，症状多。

2 结果

2.1AECOPD患者90 d内死亡的单因素分析 194例AECOPD患者中，18例(9.3%)患者在出院后90 d内死亡。结果显示，年龄、血红蛋白、中性粒细胞计数、COPD综合分级、PaCO2、NLR和PLR与90 d内死亡具有相关性(P<0.05)。见表1。

表1 急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者90 d内死亡的单因素分析

2.2不同严重程度的AECOPD患者NLR和PLR水平的比较 NLR和PLR随着综合评估级别的加重，数值逐渐升高(P<0.001)。见表2。

表2 不同综合分级的急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者NLR和PLR水平的比较

2.3AECOPD患者90 d内死亡的多因素回归分析 多因素Logistic回归分析表明，只有PLR与AECOPD患者90 d内死亡显著相关(P=0.032)。见表3。

表3 急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者90 d内死亡的多因素回归分析

2.4敏感度和特异度 PLR预测AECOPD患者90 d内死亡的ROC曲线下面积(AUC)为0.695 (95%CI0.551～0.840)，P=0.010，>236的临界值时预测90 d内死亡的敏感度为63.0%，特异度为74.0%。NLR预测AECOPD患者90 d内死亡的AUC为0.723(95%CI0.656～0.942)，P=0.010，>6.7的临界值时预测90 d内死亡的敏感度为83.1%，特异度为68.3%。PLR+NLR联合预测90 d内死亡的AUC为0.736 (95%CI0.568～0.898)，P=0.032，敏感度为83.6%，特异度为73.8%。见图1。

图1 PLR和NLR预测AECOPD患者90 d内死亡的ROC曲线

3 讨论

本研究显示，住院的AECOPD患者死亡组NLR和PLR较存活组明显升高，且在病情加重时明显升高，在调整混杂因素后，PLR是AECOPD短期死亡的独立危险因素。当PLR临界值>236，NLR>6.7时对AECOPD患者90 d内死亡具有较好的预测价值，且二者联合对结局具有更好的预测价值。

NLR和PLR都是机体对不同应激刺激引起免疫反应的有效标志物。AECOPD期间炎症严重程度升高，导致NLR、PLR升高，可作为COPD患者炎症及预后的评估指标[14]。Yao等[15]在对303例COPD患者的研究中发现，NLR和PLR的平均水平在急性加重期显著升高。Kurtipek等[16]在94例COPD患者中发现，NLR和PLR在稳定状态和急性加重状态均有升高，且在加重期间升高更为显著。但是上述研究均是在COPD的患者群体中对发生AECOPD和未发生AECOPD的患者进行比较研究。本研究单独招募AECOPD患者，从而具有更高的针对性。

最近Harrison等[17]在对AECOPD患者的大型回顾性研究中报道，血小板增多症可以预测1年病死率和住院病死率。淋巴细胞减少与COPD患者的不良预后有关，可能与全因病死率增加有关[18]。PLR升高表明AECOPD存在炎症[19]。PLR在预测病死率中的作用可能被用于血小板增多症的类似机制所解释[20]。COPD中的缺氧可能导致未成熟血小板的生成增加，这些血小板更容易聚集，从而增加动脉粥样硬化血栓形成的风险。与增加的基线炎症状态相结合，COPD患者患缺血性心脏病的风险更高[21]。他汀类药物(具有抗炎作用)和抗血小板药物(如阿司匹林)已被广泛应用于COPD的治疗[22]。本研究结果支持了文献中关于血小板和WBCs是简单且经济预后标志物的观点。

NLR在循环性疾病、泌尿和消化道炎症、恶性肿瘤等慢性炎性疾病预后的预测价值已经得到认可。中性粒细胞作为非特异性细胞免疫系统的主要成分，是机体抵御病原微生物入侵的第一道屏障。中性粒细胞在气道内大量聚集并活化及凋亡机制异常可导致COPD肺组织的局部炎症反应。本研究结果显示，死亡组AECOPD患者NLR水平高于存活组，且随着疾病的加重水平升高。因此，NLR有望成为评估AECOPD患者病情及预后的生物标志物。

本研究的不足之处在于样本量相对较小，且没有采用连续的测量方法。但是本研究目的是调查入院时这些指标的预测价值，以便指导患者住院期间的临床决策。未来应开展大规模的前瞻性研究来评估AECOPD患者的PLR和NLR，以验证我们目前的研究结果。

总之， PLR和NLR可以作为一种简单、经济的外周血标志物来反映COPD患者特别是在急性加重期时的炎症严重程度，联合检测可以预测AECOPD患者90 d病死率。