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动态监测肠脂肪酸结合蛋白和D-乳酸对重度胃肠损伤患者早期肠内营养失败的预测价值

2022-09-20陈亚欧钱春霞朱金伟

中国急救医学 2022年9期
关键词:敏感度胃肠功能入院

陈亚欧, 钱春霞, 朱金伟, 陆 件

危重症患者营养治疗对预后至关重要,尤其是肠内营养(enteral nutrition, EN)。目前主流指南推荐[1-3],对于合适的危重症患者,通过EN途径实施早期(入院24~48 h之内)营养治疗是有益的。然而,对于部分危重患者(如严重血流动力学不稳、肠缺血等)早期EN可能因增加组织氧耗而加剧肠缺血,甚至导致肠坏死[4]。如何精确筛选出不适合实施早期EN的危重症患者是临床医生极其关注的问题。

2012年欧洲重症医学学会(ESICM)提出了急性胃肠损伤(acute gastrointestinal injury, AGI)概念,也给出了不同AGI分级下EN实施的推荐意见[5]。可以明确的是AGIⅠ~Ⅱ级胃肠损伤轻-中度患者,适当处理后实施早期EN基本无困难;AGI Ⅳ级胃肠功能衰竭,不能实施EN[3]。而对于AGI Ⅲ级胃肠功能重度损伤患者,早期EN存在一定争议,主流观点建议早期给予低剂量滋养型喂养(10~20 kcal/h或 10~30 mL/h);若患者出现持续喂养不耐受或全身情况加重则予以减量或停止[1,6]。但此类患者往往伴随着严重的多脏器功能障碍,失败的EN可能导致胃肠功能恶化甚至原发病加重而最终影响预后[6]。

EN是否能耐受理论上是由胃肠功能损伤程度决定的,找寻敏感度高、特异度强并且能够反映胃肠功能损害情况的生物学标志物,极有可能为重症胃肠损害患者的早期EN实施提供帮助。早在上世纪90年代,有研究[7-8]发现,多种肠道标志物如肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、D-乳酸(D-LAC)、瓜氨酸等,可以反映胃肠道功能,但这些研究更多的是将标志物应用于病情评估及预后的判断,极少有研究其对EN的帮助。本中心通过连续监测重症胃肠功能损伤(AGI Ⅲ级)患者早期EN开始前24 h血清I-FABP、D-LAC变化,借此预测早期EN失败的发生,期望能够更精确地筛选出真正的受益群体。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究为单中心观察性研究,病例来源为南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)急诊ICU、中心ICU、呼吸ICU、心脏ICU等监护室;由至少两位副主任职称以上临床医师共同评估纳入排除条件,自2021年2月至2022年2月,共纳入患者76例,年龄27~90岁,其中男性41例,女性35例。

1.1.1 纳入标准 ①年龄>18岁;②APACHEⅡ评分>8;③可在接受血管活性药物(包括多巴胺、去甲肾上腺素等)支持下维持血流动力学稳定[平均动脉压(MAP)≥65 mm Hg]持续6 h以上;④符合重度胃肠功能损伤(AGI Ⅲ级)[9]标准。

1.1.2 排除标准 ①孕妇、濒临死亡或液体复苏失败患者;②多脏器衰竭终末期患者;③恶性肿瘤患者;④完全性肠梗阻、消化道出血等不适宜早期EN者;⑤各种原因导致入院24~48 h内未能开始EN者。

1.1.3 伦理及注册 本研究符合医学伦理学标准,并经苏州市立医院伦理委员会批准(审批号:K-2021-GSKY20210215)。本研究纳入患者病情较重,由受试者已授权亲属签署书面知情同意书。本研究在中国临床试验注册中心注册(注册编号:ChiCTR2100048398)。

1.2研究设计 纳入研究者入院立即采静脉血5 mL作为基础对照(D1),24 h后采血一次,记为D2,24~48 h予以早期EN,观察7 d,EN未终止作为早期EN成功组;7 d内因持续性喂养不耐受或全身情况恶化而停止EN为早期EN失败组,治疗过程不作干预。

1.2.1 营养实施方案

肠内喂养按照我国2019年重症肠内营养指南及2019年欧洲肠外肠内营养协会关于EN的推荐意见实施[1,5]。EN实施常规流程包括:半卧位体位(30°~45°);残胃量大于200 mL加用肠动力药物或考虑实施鼻肠管喂养。患者在接受一定剂量血管活性药物支持下,维持血流动力学稳定(MAP≥65 mm Hg)至少6 h。24~48 h内予10~20 kcal/h EN支持,4~6 h由副主任以上职称医生护士各一名联合评估,若患者全身情况好转,无腹胀加重、腹内压增高、腹泻、消化道出血等表现,按指南意见逐步加量EN直至目标热卡;若出现持续性喂养不耐受或全身情况恶化不适宜EN,及时停止。72 h内 EN不达标者适当补充肠外营养。

本研究所有患者入院第一个24 h内均未接受EN。

1.2.2 样本收集及检测 标本采集30 min内予离心,取血清-80 ℃冰箱保存,集中检测。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清样本I-FABP、D-LAC,试剂盒分别购自荷兰Hycult Biotechnology公司及美国BioVision公司。

1.2.3 一般数据收集 研究记录患者主要诊断、年龄、入院APACHEⅡ评分、动脉血乳酸、血红蛋白、谷丙转氨酶、CRP、尿素氮等,作为基线资料。

1.2.4 分组及观察指标 根据观察期内是否因持续喂养不耐受或全身情况恶化终止EN分为早期EN成功组和早期EN失败组。比较两组一般资料、I-FABP、D-LAC;并以患者入院第一个24 h内I-FABP、D-LAC的差值定义:ΔI-FABP=D2 I-FABP-D1 I-FABP;ΔD-LAC=D2 D-LAC-D1 D-LAC。探讨不同时间I-FABP、D-LAC、ΔI-FABP及ΔD-LAC对早期EN失败的预测价值。

2 结果

2.1观察指标比较 比较早期EN成功组和失败组一般资料,其中年龄及入院APACHEⅡ评分比较差异有统计学意义(P<0.05),入院动脉血乳酸、血红蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、CRP、尿素氮比较差异无统计学意义(P>0.05)。入院D1 I-FABP及D1 D-LAC比较差异无统计学意义(P>0.05);D2 I-FABP、ΔI-FABP及D2 D-LAC、ΔD-LAC具比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组28 d生存病例数比较差异无统计学意义(P>0.05)。因样本量不足,主要诊断无法进行统计学比较。见表1。

表1 两组重度胃肠损伤患者观察资料比较

2.2I-FABP对早期EN失败的预测 D1 I-FABP(AUC 0.606, 95%CI0.478~0.733,P=0.114)对早期EN失败无预测作用(P>0.05);D2 I-FABP(AUC 0.783, 95%CI0.677~0.888,P=0.000)及ΔI-FABP(AUC 0.801, 95%CI0.701~0.902,P=0.000)对早期EN失败均表现出良好的预测作用(AUC>0.75,P<0.05),通过约登指数计算最佳预测值分别为:D2 I-FABP 2838.8 pg/mL(敏感度83.3%,特异度72.5%),ΔI-FABP 175.0 pg/mL(敏感度80.6%,特异度75.0%)。见图1。

图1 I-FABP及ΔI-FABP预测重度胃肠损伤患者早期EN失败的ROC曲线

2.3D-LAC对早期EN失败的预测 D1 D-LAC(AUC 0.574, 95%CI0.445~0.703,P=0.268)对早期EN失败无预测作用(P>0.05);D2 D-LAC(AUC 0.776, 95%CI0.672~0.879,P=0.000)及ΔD-LAC(AUC 0.773, 95%CI0.664~0.881,P=0.000)对早期EN失败均有良好的预测作用(AUC>0.75,P<0.05),通过约登指数计算最佳预测值分别为:D2 D-LAC 0.4015 mmol/L(敏感度75%,特异度70%),ΔD-LAC 0.1835 mmol/L(敏感度69.4%,特异度82.0%)。见图2。

图2 D-LAC及ΔD-LACP预测重度胃肠损伤患者早期EN失败的ROC曲线

2.4其他因素对早期EN失败的预测 根据一般资料比较,两组比较差异有统计学意义的其他因素为年龄和APACHEⅡ评分,以此预测早期EN失败绘制ROC曲线,年龄(AUC 0.656, 95%CI0.532~0.779,P=0.020);APACHEⅡ评分(AUC 0.655, 95%CI0.532~0.778,P=0.020)。年龄和APACHEⅡ评分对早期EN失败有一定的预测作用,但通过AUC比较,预测能力要明显低于D2 I-FABP、ΔI-FABP、D2 D-LAC及ΔD-LAC。见图3。

图3 年龄、APACHEⅡ评分预测重度胃肠损伤患者早期EN失败的ROC曲线

2.5I-FABP及D-LAC对28 d死亡的预测 D1 I-FABP (AUC 0.548,95%CI0.410~0.686,P=0.484)、D2 I-FABP(AUC 0.574, 95%CI0.441~0.708,P=0.278)和ΔI-FABP (AUC 0.516, 95%CI0.348~0.621,P=0.818)对28 d死亡均无预测价值(P>0.05)。D1 D-LAC(AUC 0.584,95%CI0.449~0.719,P=0.219)和ΔD-LAC (AUC 0.627,95%CI0.497~0.756,P=0.065)对28 d死亡无预测价值(P>0.05),但D2 D-LAC(AUC 0.690,95%CI0.562~0.818,P=0.006)有较低的预测作用(AUC<0.75,P<0.05)。见图4。

图4 I-FABP、D-LAC预测重度胃肠损伤患者28 d死亡ROC曲线

3 讨论

就重症医学而言,目前营养治疗并不十分成熟,尤其是EN方面,虽然临床工作中大多数患者能够在一定的干预下完成目标热卡的EN,但对于胃肠功能重度损伤(AGI Ⅲ级)者,应对策略稍显拙劣。包括本中心在内的大多数ICU,普遍接受的观点是排除禁忌后早期EN,这也是循证医学指南所推荐的[1,5]。然而,重度胃肠损伤患者往往病情更为复杂,一部分患者的确可能从恰当的早期EN中受益,不合适的EN也可能导致病情恶化,甚至影响预后[6,10-11]。所以,精确地筛选出可能获益者,是科学EN治疗的第一步。

不合适的EN可能导致肠上皮细胞坏死加重、肠屏障破坏、肠道菌群移位甚至非闭塞性肠系膜缺血(NOMI)或非阻塞性肠坏死(NOBN)[12]。近年来,有很多学者将一些肠道生物标志物(如I-FABP、D-LAC、瓜氨酸等)应用于急性肠缺血(AMI)的诊断[12],但由于实验方法和研究人群的不同,其诊断价值虽存在一定争议,可有一点已达成共识,I-FABP、D-LAC可反映肠细胞坏死程度,与病情严重程度正相关,这也为其应用于重度胃肠损伤患者早期EN实施前的评估提供了可能性。

I-FABP位于小肠上皮细胞,占成熟肠上皮细胞胞质蛋白含量的 2%,肠上皮细胞损伤后可释放进入循环系统[13-14]。I-FABP 是非常敏感的,即使在小肠缺血早期,组织学损伤轻微,也可以检测到[15]。本研究发现,入院时I-FABP值并不能预测早期EN是否能够成功(P>0.05),可能因为其敏感度较高,且不同人群基础水平不一致,早期应激状态下反应不同;然而,入院24 h后I-FABP的变化体现了对EN能否耐受的预测价值(P<0.05);其中24 h I-FABP的差值(ΔI-FABP)预测价值要优于第24 h I-FABP绝对值(D2 I-FABP),(AUC 0.801,95%CI0.701-0.902,P<0.05)vs.(AUC 0.783,95%CI0.677~0.888,P<0.05),这说明除了关注指标本身,其动态变化的价值更大。

D-LAC是细菌代谢产物,人体组织不能合成。肠道多种细菌均可产生 D-LAC,其在人体血液中的水平变化与肠道通透性密切相关,可反映肠道屏障功能状态[16]。当肠道发生急性损伤时,肠黏膜通透性增加,D-LAC即可通过受损黏膜经循环入血,在血中蓄积。有研究[17]发现,对于AGI的危重患者出现胃肠屏障功能障碍时,D-LAC是作为AGI分级较 I-FABP 或脂多糖更好的标志。与I-FABP相似,本研究发现入院时D-LAC值也不能预测早期EN是否能够成功(P>0.05);24 h D-LAC的差值(ΔD-LAC)与第24 h D-LAC绝对值(D2 D-LAC)对早期EN失败具有相似的预测价值(AUC: 0.773 vs. 0.776)。

本研究也通过I-FABP、D-LAC预测早期EN失败绘制ROC曲线,计算约登指数,确定最佳预测值,其中D2 I-FABP 2838.8 pg/mL(敏感度83.3%,特异度72.5%),ΔI-FABP 175 pg/mL(敏感度80.6%,特异度75%),D2 D-LAC 0.4015 mmol/L(敏感度75%,特异度70%),ΔD-LAC 0.1835 mmol/L(敏感度69.4%,特异度82.0%)。需要慎重对待这些数值,原因如下:①本研究样本量较少,可能存在一定偏倚;②由于试剂盒和检测手段的不统一,检测结果存在一定的偏差;③由于样本量限制,本研究关于病因分析不能做统计学比较,但从目前统计的病因分布来看,推测不同疾病下标准可能不同。尽管如此,早期EN实施前连续监测I-FABP、D-LAC对筛选适合EN的病例仍具有重要价值。

通过比较I-FABP、D-LAC最佳预测值发现,I-FABP比D-LAC的敏感度高、特异度低。据文献资料[12-15],无论什么原因,但凡出现肠上皮细胞坏死,I-FABP立即升高,发生迅速且与肠组织坏死程度密切相关,因其分子量小,可快速由肝肾代谢,所以血测值可能发生较大波动,表现出较高的敏感度。对于血D-LAC,其变化条件相对苛刻, 首先,血D-LAC急剧升高至少需要两个条件:①特定细菌大量增殖,D-LAC产量增加;②肠屏障的广泛破坏, 这两个条件都不是轻易能够获得的,多数危重病患者伴随着广谱抗生素的使用,肠道细菌必将受到一定抑制,并且肠上皮细胞坏死和修复往往伴随发生,只有当肠组织损伤到一定程度才能引起肠屏障广泛破坏,而这常常发生于终末期的患者。其次,当D-LAC入血后,人体缺乏有效的代谢机制,D-LAC排出极为缓慢[16],所以D-LAC表现出较低的敏感度和较高的特异度。这表明两种标志物的联合使用,可能提高预测的准确性。

最后,本研究还做了I-FABP和D-LAC对28 d死亡的预测,仅发现D2 D-LAC有较低的预测作用(AUC 0.690,95%CI0.562~0.818,P=0.006),D1 I-FABP、D2 I-FABP、ΔI-FABP、D1 D-LAC及ΔD-LAC对28 d死亡均无预测价值(P>0.05)。这与预想结果有很大偏差,也与一些研究存在不符[18-19],推测可能与本研究的群体不同且样本量偏少有关。对于重度胃肠损伤患者,其病情本身就具有一定复杂性,这需要更大的样本去验证。

综上所述,动态监测I-FABP、D-LAC对预测早期EN能否成功是有价值的,但仍需要更多临床研究来确定更科学的最佳预测值应用于临床,期望能减少不适合的EN对重度胃肠损伤患者的伤害,最终改善预后。

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