高渗盐水液体复苏对重症急性胰腺炎的前瞻性多中心 随机对照临床试验

何文成， 王昕欣， 田金飞， 林幼萍， 王君实， 涂云亮， 黄 斌， 陈晶莹， 黄 磊

急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)是临床最常见的急腹症之一，发病率位居急腹症第3～5位，且有逐年上升趋势[1]，总体病死率5%～10%，而重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病死率更高达36%～50%。目前仍无针对SAP的特效药物，早期液体复苏是SAP综合支持治疗的核心和关键，能够改善胰腺微循环、减少胰腺坏死及降低病死率[2]。林格液(Ringer′s solution, LR)虽然是目前多数专家推荐的复苏液体，但其大量输注可能会出现腹腔高压、严重组织水肿或肺水肿等相关不良事件[3-4]。故有必要探讨其他复苏液体是否更具优势，近年来多个研究[5]提示，高渗盐水(hypertonic saline, HS)液体复苏对神经重症、创伤性休克及脓毒症等危重症患者具有积极作用，但HS对SAP的使用仍缺乏经验。为进一步阐明HS治疗SAP的作用，本研究开展多中心、前瞻性、随机对照研究方法，比较HS和LR早期液体复苏对SAP预后的影响，以明确HS治疗SAP的作用，并为临床SAP复苏液体的选择提供参考价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择2018年8月至2022年2月北京大学深圳医院(34例)、南方医科大学深圳医院(4例)和东莞市滨海湾中心医院(2例)重症医学科(ICU)收治的40例SAP患者。其中男性27例，女性13例，年龄19～82岁，平均年龄(46.00±16.92)岁。本研究临床试验注册号ChiCTR1800019053。

1.1.1 入选标准 ①年龄≥18岁；②根据中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》标准，出现以下3项中的2项即可确诊为AP：上腹部持续性疼痛；血清淀粉酶和(或)脂肪酶浓度高于正常上限值3倍；腹部影像学检查结果显示符合AP影像学改变[6]；③改良Marshall评分≥2分和急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)≥8分。

1.1.2 排除标准 出现下列情况之一排除本研究：①孕产妇；②急性冠脉综合征；③近60 d行心血管介入治疗；④心功能Ⅱ级以上；⑤肝硬化；⑥慢性肾功能不全，肌酐(Cr)消除率<40 mL/min；⑦慢性阻塞性肺病需长期氧疗；⑧入院时出现脓毒症；⑨高钠血症；⑩SAP病程超过72 h。

1.1.3 伦理学 本研究符合医学伦理学标准，并获得医院伦理委员会批准，其中北大深医伦审(研)[2018]第(012)号，所有治疗获得患者或家属的知情同意(包括南方医科大学深圳医院和东莞市滨海中心医院病例)。

1.2分组 采用试验中心分层区组随机方法将患者随机分配到HS试验组(19例)和LR对照组(21例)。

1.3早期液体复苏方案 SAP患者入组后，即行液体复苏。①HS组：起始复苏在30 min内静脉输注7.5%氯化钠注射液4 mL/kg，然后输注林格液3 mL/(kg·h)，每隔8 h后监测液体反应性[如液体有反应性，林格液降为1.5 mL/(kg·h)；如液体无反应性，给予负荷量林格液20 mL/(kg·h)后，继续给林格液3 mL/(kg·h)]。液体复苏持续24 h后结束。②LR组：起始复苏为林格液20 mL/(kg·h)，后续的液体复苏方案与HS组相同。液体反应性定义为[7]：经补液治疗后，血尿素氮(BUN)较前下降或恢复至正常范围；液体无反应性定义为：经补液治疗后，BUN较前升高或无变化。HS组和LR组的其他治疗根据国际胰腺炎治疗指南并依据病情进行相应处理。

1.4监测指标 ①液体复苏相关参数包括心率(HR)、平均动脉压(MBP)、血乳酸(Lac)、液体出入量等；②预后指标：住院病死率、ICU住院天数、总住院天数、脏器衰竭情况、胰腺坏死情况和继发感染等；③治疗干预情况：机械通气、血液净化治疗、血管活性药物使用、外科手术等；④炎症指标：C-反应蛋白(C-reactive protein， CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和降钙素原(PCT)等；⑤不良反应：电解质紊乱、肾功能不全、心功能不全、凝血功能障碍及注射相关副作用等。

2 结果

2.1基线资料 与LR组比较，HS组体重指数(BMI)更高、合并糖尿病基础病更多、血清白蛋白(ALB)水平更高和血乳酸水平更低，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者其他基本资料如性别、年龄、胰腺炎病因、HR、MBP、血液实验室检验结果、APACHEⅡ、序贯器官衰竭评分(SOFA)和改良Marshall评分等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组SAP患者入组基线资料

2.2液体复苏效果 经24 h液体复苏后，两组HR、血乳酸较基线值均有下降(P<0.01)，但两组经24 h液体复苏后，HR、MBP、血乳酸、24 h输液量和24 h出入量平衡组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。HS组较LR组前3 d输液量更少(mL：12 287±3083 vs. 14 494±4475,P<0.05)，两组前3 d出入量平衡比较差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

图1 HS组和LR组SAP患者前3 d的输液量(A)和出入量平衡(B)(双因素方差分析)

表2 两组SAP患者基线资料与24 h液体复苏后效果比较

2.3预后和治疗干预 两组SAP患者仅HS组出现1例患者死亡，病死率5.26%(1/19)。与LR组比较，HS组ICU住院天数更短，需要机械通气和血管活性药物治疗干预的比例更低(P<0.05)；但住院天数、住院病死率、胰腺坏死、继发感染、手术干预和连续肾脏替代疗法(CRRT)等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组SAP患者预后和治疗干预比较

2.4入组第7天脏器功能和炎症因子 经液体复苏和其他基础治疗后，两组SAP患者第7天脏器功能评分和炎症指标较基线值均呈下调趋势。与LR组比较，HS组第7天改良Marshall评分<2 分(无脏器功能不全)比例更高，APACHEⅡ和SOFA评分更低，Tbil、CRP和PCT水平更低(P<0.05)；但血Cr和IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 入组第7天两组SAP患者脏器功能和炎症因子比较

2.5影响脏器衰竭的危险因素分析 根据第7天改良Marshall评分是否<2分，将SAP患者分为无脏器衰竭组(11例)和脏器衰竭组(28例)，对SAP患者基线资料进行单因素分析，将P<0.15因素包括是否采用HS液体复苏、PLT、ALB、APTT和APACHEⅡ评分纳入二元Logistic回归分析，结果显示, HS是影响第7天脏器衰竭的唯一独立保护因素(OR=0.105，95%CI0.190～0.591，P<0.05)。见表5。

表5 SAP患者第7天液体复苏脏器衰竭危险因素的Logistic回归分析

2.6不良反应 HS组液体复苏后，与基线值比较，血Na+水平轻度升高，最高不超过155 mmol/L，以第2天血Na+更为明显[140(134～150) vs. 136(128～158),P<0.05]，第3天即开始恢复下降；血CI-水平变化差异无统计学意义(P>0.05)；HS和LR两组间各时间点血Na+、血CI-水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见图2。此外，两组肾功能、心功能、凝血功能和注射相关副作用比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图2 HS组和LR组SAP患者液体复苏后对血Na+(A)和血CI-(B)水平的影响(*P<0.05)

3 讨论

SAP胰酶异常激活诱发全身炎症反应综合征而发生毛细血管漏、第三间隙积液及阻力血管张力下降，呈现出低血容量和分布性休克并存的血流动力学特点，早期即可出现胰腺局部的严重微循环障碍、微血栓形成，甚至全身组织器官灌注不足继而脏器功能不全[2]。因此，指南推荐SAP患者应该早期(病程12～24 h内)液体复苏以改善预后[6-8]，但现阶段常用的复苏液体存有一定缺陷[9-10]。

HS已广泛应用于神经重症、创伤性休克及脓毒症等危重症患者液体复苏[5, 11-13]，然而HS在AP的使用仍缺乏经验。本次多中心、前瞻性、随机对照临床试验显示，HS早期液体复苏能够有效改善SAP血流动力学，与LR比较，HS进一步改善SAP第7天脏器功能、减少ICU住院天数等预后指标，HS是影响SAP患者第7天脏器衰竭的独立危险因素。

HS改善脏器功能和预后的原因可能有①更高效地改善血流动力学状态：本研究观察到，HS和LR均有效改善血流动力学，但HS前3 d输液量更少。同生理盐水或LR比较，HS因其高渗特性，仅需少量容量即可增加血容量、减轻组织水肿的发生[5, 14-15]，而过多的液体正平衡会导致AP器官功能恶化，甚至增加病死率[3-4, 16]。此外, HS的高渗特性可直接作用于心肌细胞，从而增加心脏收缩功能，提高心输出量[17-18]；HS还可以降低由缺氧和再灌注引起的内皮细胞钙超载的发生[19]，从而改善微循环。②减轻炎症反应： HS抑制 NF-κB表达，降低髓过氧化物酶活性，减少中性粒细胞隔离、募集及细胞毒性反应[20]；此外，HS降低中性粒细胞和内皮细胞的黏附分子(L-选择素、细胞间黏附分子I和CD11b)的表达，减少中性粒细胞在LPS刺激下的细胞因子和弹性蛋白酶释放，并干扰细胞骨架重组信号转导[21]。因此，HS除改善血流动力学外，其抗炎作用和免疫调节作用也有利于AP治疗[22]。本研究同样观察到，HS组第7天CRP和PCT水平更低(P<0.05)；IL-6水平也有降低趋势(pg/L：26.55 vs. 65.59，P>0.05)，但差异无统计学意义，可能与样本量不足有关。 ③减轻肝功能损伤：动物研究[20]发现，AP 12 h后肝脏线粒体功能早期受损，表现为氧化磷酸化解偶联，HS有助于肝功能恢复。本研究观察到，HS组第7天Tbil水平更低也支持这一观点。④机械通气和血管活性药物使用比例更少：有研究[23-25]显示，HS液体复苏减少肺组织水肿及炎症反应，并具有改善心肌收缩力、增加外周组织灌注等作用，从而有利于减轻器官功能不全，缩短ICU住院时长。然而，本研究未观察到HS降低胰腺坏死和继发感染的发生率，可能与本研究样本量不足有关；本研究SAP患者仅1例死亡，也无法探讨HS降低病死率的益处。

本研究观察到，HS安全性良好，仅出现一过性血Na+水平轻度升高，对肾功能、心功能和凝血功能无不利影响，也无明显注射相关副作用。Orbegozo等[14]对脓毒症患者HS液体复苏进行Meta分析，同样得出HS安全性良好的结论(证据级别：中等)。然而Asfar等[12]观察到脓毒症患者给予大剂量HS液体复苏(72 h内平均输注1400 mL)，39%患者由于重度高钠血症(>155 mmol/L)或24 h内血Na+水平升高>12 mmol/L而被迫终止试验。

本研究存在一些不足之处：首先，本研究基线资料显示，HS组BMI更高、糖尿病基础病更常见、白蛋白水平更高和血乳酸更低，可能会成为研究的混杂因素。然而，经多因素回归分析，证实HS是影响第7天脏器衰竭的独立危险因素；其次，本次多中心研究的病例数大部分来源单一研究单位，降低了本研究的循证学证据级别；最后，本研究选择第7天无脏器衰竭率(改良Marshall评分<2分)为主要终点目标，能够明确HS对SAP早期阶段脏器功能的影响，但不足以明确HS对SAP后期阶段脏器功能的影响。

综上所述，本研究表明，与LR比较，SAP患者应用HS早期液体复苏能够减少输液量、减轻炎症反应、减少血管活性药物和机械通气的使用，并且安全性良好，还能改善SAP早期阶段脏器功能并减少ICU住院时间等预后指标。