骨坏死康复丸治疗股骨头坏死肝肾亏虚证的临床研究*

崔朋涛 周志锋 刘子嘉 李文茜 曹玉举△

股骨头坏死，是骨科临床常见难治性疾病之一，以髋部疼痛、跛行、活动受限为主要临床表现[1]。此病的主要病因是酒精、激素、创伤等[2]。在中国现有股骨头坏死患者约800万例，每年新增10～20万例。随着病情迅速发展，如果在早期不能得到有效治疗，股骨头在3～4年可能出现塌陷，甚至最终导致残疾[3，4]。因而及时明确诊断和有效治疗对此病预后十分重要。目前，此病的治疗方法多种多样，疗效也参差不齐。手术治疗多用于中后期的股骨头坏死，有严格的手术适应征，患者心理上多有抵触，预后差异性也较大[5]。非手术疗法比较适合早中期的坏死，如果治疗得当可有效防治股骨头坏死的进一步发展，避免手术治疗。因此有必要加强对股骨头坏死早期的基础研究，创新治疗方法，以便在疾病早期更为有效地防治。

中医药作为世界医药的重要组成部分，在防治疾病方面已作出巨大的贡献。随着对股骨头坏死研究的不断深入，中医药治疗此病也取得了显著成效[6，7]。骨坏死康复丸是郑州市中医骨伤医院治疗股骨头坏死肝肾亏虚证的专科制剂，经前期临床观察具有一定的临床疗效。本次研究经科学严谨的临床试验设计，进一步探讨本药治疗早中期肝肾亏虚证股骨头坏死的临床疗效和安全性，为临床推广应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本次参与研究的患者均来自郑州中医骨伤病医院骨坏死科门诊，随机抽取确诊为肝肾亏虚证的股骨头坏死患者80例，并采用随机数字表法将其分为试验组和对照组每组40例，试验组口服骨坏死康复丸，对照组口服仙灵骨葆胶囊。

1.2 诊断标准及中医辨证分型标准西医诊断标准参照《成人股骨头坏死诊疗标准专家共识(2012年版)》[1]制定的中国股骨头坏死(Osteonecrosis of the femoral head，ONFH)诊断标准。中医症状分型根据《股骨头坏死中医辨证标准(2019年版)》[8]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]肝肾亏虚证表现在：髋部疼痛，下肢僵硬、畏寒，行走无力，活动受限，跛行，患肢肌肉萎缩，腰膝酸软，行走乏力，目眩，舌质偏红，苔薄白，脉弦细[8，9]。

1.3 纳入标准①签署知情同意书；②年龄18～65岁；③符合西医诊断标准；④符合中医证候诊断标准；⑤股骨头坏死分级均在ARCOⅠ-ⅢA期。

1.4 排除标准①妊娠或准备妊娠，哺乳期妇女；②过敏体质(对2种或2种以上食物及药物过敏)者或对本药已知成分过敏者；③正在参加其他临床研究的患者；④长期服用其他影响疗效和安全性判定的药物及采取综合治疗者；⑤合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者；⑥试验期间不能按时服药及合并其他治疗影响临床效果者。

1.5 方法试验组口服骨坏死康复丸，对照组口服仙灵骨葆胶囊。试验组方药组成：熟地黄20 g,淫羊藿30 g,当归30 g,龟甲12 g,五加皮15 g,肉苁蓉15 g,补骨脂20 g,生地黄20 g,山药20 g,酒萸肉20 g,枸杞子20 g,茯苓20 g,泽泻15 g,天冬15 g,麦冬15 g,五味子20 g,菟丝子20 g,盐杜仲20 g,黄芪20 g,制何首乌 20 g,巴戟天15 g,牛膝15 g。传统工艺制成水丸(生产单位：郑州中医骨伤病医院制剂室。规格：1袋9g。批号：2012L0009)。用法用量:每日3次，每次9 g，温开水送服。对照组：药物名称：仙灵骨葆胶囊(贵州同济堂制药有限公司。批准文号：国药准字Z20025337,方药组成：淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、生地黄)。用法用量：每日2次，每次3粒，口服。2组患者的治疗周期均为3个月，分别于治疗开始和结束时检测疗效指标和安全指标。

1.6 观察指标①中医证候量化积分：按照国家《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]制定量表。见表1。②Harris髋关节评分。③VAS评分。④外周经脉血液中血管内皮细胞生长因子(VEGF)和骨形态发生蛋白-2(BMP-2)的含量。VEGF和BMP-2检测方法：治疗前后采集所有研究对象的外周静脉血2 ml，采血前空腹10 h，并均于清晨采集，冰盒取回后于4 ℃冰箱静置2～3 h待血液凝固，3000 r/min 离心 10 min，吸取上清液分装。置于-80 ℃冰箱保存。双抗体夹心ELISA检测VEGF、BMP-2，试剂盒由北京建平金星科技有限公司生产(批号:20190502)，严格按照说明书进行检测。

表1 中医临床症状量化积分表

续表1 中医临床症状量化积分表

1.7 中医证候疗效评定参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中中药新药治疗股骨头无菌性坏死的临床研究指导原则制定：①临床痊愈：中医症状消失或基本消失，总积分减少≥95%；②显效：中医症状明显改善，总积分减少≥70%；③有效：中医症状有所好转，总积分减少≥30%；④无效：中医症状无明显改善，总积分减少<30%。根据尼莫地平法：(治疗前总积分-治疗后总积分)÷治疗前积分×100%。

1.8 安全性分析实验前后检查患者血常规、尿常规、粪常规、肝功能、肾功能及心电图。

2 结果

2.1 2组患者人口资料与完成情况比较坚持完成试验的患者共计79例，对照组患者脱落1例，脱落率为1.25%，并不影响试验结果的分析。试验组患者最小年龄27岁，最大63岁；对照组患者最小年龄32岁，最大55岁。试验组病程最长者16个月，最短者3个月；对照组患者病程最长者19个月，最短者3个月。2组患者在性别、年龄、病程、病因及股骨头坏死分级等方面经统计学分析，差异均无统计学意义，P>0.05。见表2～表5。

表2 2组患者性别比较 (例，%)

表3 2组患者年龄 病程比较 (例，

表4 2组患者病因比较 (例，%)

表5 2组患者股骨头坏死分级比较 (例，%)

2.2 2组患者中医证候积分比较2组治疗前积分比较，差异无统计学意义，P>0.05。试验组治疗后积分低于对照组，且差异具有统计学意义(P<0.05)；组内治疗前后中医证候积分比较，其差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者治疗前后中医证候评分比较 (分，

2.3 2组患者总有效率比较试验组总有效率87.50%，对照组总有效率74.35%，组间对比经统计学分析，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组患者治疗后中医证候疗效愈显率比较 (例，%)

2.4 2组患者Harris髋关节功能评分和VAS评分比较Harris髋关节功能评分比较：治疗前，2组积分差异无统计学意义，P>0.05。治疗后，试验组评分高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；组内比较，2组治疗前后积分比较差异均具有统计学意义P<0.05。VAS评分比较：治疗前，2组评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组评分低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；组内比较，2组治疗前后积分比较差异均具有统计学意义，P<0.05。见表8。

表8 2组患者试验前后Harris髋关节评分与疼痛VAS评分比较 (分，

2.5 2组外周静脉血中VEGF和BMP-2含量比较治疗前，2组患者BMP-2、VEGF含量差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。组内比较，2组治疗后均较治疗前增高，且差异具有统计学意义P<0.05。见表9。

表9 2组患者试验前后周围静脉血中BMP-2与VEGF含量比较

2.6 2组患者安全性分析比较经临床检测，均未发现试验2组患者血常规、尿常规、粪常规、肝功能、肾功能及心电图异常表现。

3 讨论

股骨头坏死，既往中医学中对此病并无特定的称谓。结合现代医学研究和股骨头囊性改变的病理表现，目前统称此病为“骨蚀”。随着中药配方研究的不断深入和制作工艺的提升，中药的各种制剂应用越来越广泛，取得了显著的临床成果[10]。

在股骨头坏死的治疗方面，现代医家结合中医经典和此病具体临床表现，已对此病形成较为完备的中医认知。目前中医认为此病多以肝肾亏虚为本、脉络瘀滞为标，本虚标实，错综复杂。根据“肾主骨”“肝主筋”理论，肝肾亏虚被认为是此病的主要病机。在《素问·阴阳应象大论》中曰：“肾生骨髓，其充在骨”。肾藏精，为骨的生长代谢提供能量。若肾精先天不足或后天失养，致使肾精亏虚，就会出现骨萎髓消等症状。中医认为“肝肾同源”和“筋骨同病”，肝肾亏虚则筋骨失养，容易变生此病。在《灵枢·本藏》中记载：“肾主骨生髓，瘀血不去，新骨不生”。既阐释了肾主骨的基本理论，又提出瘀血的存在会妨碍新骨生成的病机特点。根据现代病理学研究显示股骨头坏死的本质即是股骨头内血液循环障碍，与中医脉络瘀滞的病机特点不谋而合。

骨形态发生蛋白-2(BMP-2)和血管内皮生长因子(VEGF)是骨组织生长和修复中重要的影响因素。其中，BMP-2是骨与骨膜中成骨能力最强的骨形态蛋白，也是惟一能单独诱导成骨的因子[11，12]。VEGF能促进软骨内成骨及骨折愈合过程中的血管再生，促进成骨细胞分化，提高成骨活性，对骨折和骨缺损的修复有重要作用[13，14]。和BMP-2和VEGF二者之间可相互影响，共同参与骨组织的生长和修复过程[15]。在股骨头坏死的研究中现，股骨头坏死的严重程度与血液中VEGF和BMP-2水平成反比，并且在经过有效治疗后两者水平均可得到提高。因而，目前可将2者作为评价药物临床疗效的标准，或作为治疗此病的靶点[16]。

骨坏死康复丸是由经典方剂左归丸和右归丸加减化裁而来，主要用以治疗股骨头坏死肝肾亏虚证。全方以熟地黄、盐杜仲、当归为君药，意在兼顾补益肝肾和活血两个大方向；龟甲、五加皮、酒萸肉、菟丝子、制何首乌同用重在补益肝肾，淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂、巴戟天、黄芪合用以温阳益气，诸药同为臣药；山药、茯苓、生地黄、枸杞子、天冬、麦冬等药健脾胃、养阴津，既能巩固后天之本，又使得臣药温而不燥；五味子、泽泻，一敛一泄，使阳气得敛，虚热得泄，相得益彰，共为佐药；牛膝具有补肝肾、强筋骨、活血通经、引血下行等作用，在此主要作为使药，起到引诸药下行以至患部的作用。纵观全方，配伍得当，因而也在初步的临床应用中取得了显著的临床效果。根据现代药理学研究显示，方中杜仲、当归、五加皮及牛膝等药均具有良好的舒张血管、改善血流、抗炎和调节骨质代谢等作用[17-20]，可以有效改善股骨头局部血液循环和骨质代谢。

本次研究可见，试验组总有效率为87.50%，对照组总有效率为74.35%，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明试验组疗效明显优于对照组。在中医证候积分方面，2组均能有效降低中医证候积分(P<0.05)，但试验组评分明显低于对照组，说明试验组用药更能有效降低中医证候积分(P<0.05)；在Harris髋关节功能评分方面，2组均能有效改善评分，但是试验组评分明显高于对照组，说明试验组用药更能有效改善髋关节功能；在疼痛VAS评分方面，2组均能有效降低评分，但试验组评分明显低于对照组，说明试验组用药更能有效减轻股骨头坏死引起的疼痛；在外周静脉血中BMP-2、VEGF含量方面，2组药物均能增加两者在血液中的含量，但试验组含量均较高于对照组(P<0.05)，说明试验组用药更能有效改善股骨头坏死修复；在安全监测方面，2组治疗均未见异常，说明2组治疗均具有一定的安全性。

综上所述，骨坏死康复丸在治疗肝肾亏虚证股骨头坏死方面具有显著的临床疗效，具有一定的应用价值。本研究尚有不足之处，研究周期相对较短，未能对本药的远期疗效进行观察；本次研究未纳入影像学检查指标，不能进行影像学分析；希望未来能进行多中心、大样本的临床研究，为本方的临床疗效及安全性提供更加充分的依据，并探讨其具体作用机制。