2型糖尿病患者胰岛素自身抗体阳性的影响因素研究

李红娟, 时 鹤, 崔 岱

(南京医科大学第一附属医院, 1. 内分泌科, 2. 核医学科, 江苏 南京, 210029)

近年来, 2型糖尿病(T2DM)的患病率逐年攀升, 2015年全球约有4.15亿例糖尿病患者，其中90%以上为T2DM患者，预计至2040年T2DM患者数量将多达6.42亿例[1]。胰岛素因其显著的降糖效果，在糖尿病的治疗中发挥着重要作用。但越来越多的研究[2]发现外源性胰岛素或其类似物可使部分患者产生胰岛素自身抗体(IAA), 导致胰岛素不能发挥正常的生理学作用，引发明显的血糖波动甚至严重的低血糖，进而影响患者的身心健康和生活质量。本研究选取住院T2DM患者作为观察对象，分析IAA阳性的危险因素及其临床特点，以期为T2DM患者IAA阳性的识别及防治提供一定理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年6月于南京医科大学第一附属医院住院治疗的163例T2DM患者作为研究对象，其中男89例，女74例，年龄23～83岁。纳入标准: ① 符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM诊断标准者; ② 胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体均阴性者。排除标准: ① 1型糖尿病患者; ② 成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者; ③ 未明确分型糖尿病患者; ④ 糖尿病伴其他自身免疫性疾病者; ⑤ 使用过第1代胰岛素者; ⑥ 伴糖尿病急性并发症者; ⑦ 有巯基药物使用史者。

1.2 方法

所有T2DM患者清晨空腹(至少禁食8 h)测量身高、体质量、收缩压、舒张压，计算体质量指数，同时抽取静脉血，留取24 h尿液。采用美国伯乐Bio-Rad糖化血红蛋白检测仪(高效液相色谱法)检测糖化血红蛋白(HbA1c); 采用日本OLYMPUS AU5421生化分析仪检测生化指标水平及24 h尿蛋白含量; 采用罗氏cobase601试剂盒(电化学发光法)检测促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平; 采用美国BIOMERICA试剂盒(酶联免疫吸附法)检测IAA水平。用富强面粉100 g制成馒头，患者至少禁食8 h后于清晨6:00—7:00开始进食馒头, 10 min内食用完毕，试验期间避免剧烈运动，避免进食其他食物，分别抽取空腹时(0 min)和开始进食30、60、120、180 min时静脉血送实验室检测血糖、血清胰岛素和C肽水平(采用强生onetouch surestep血糖仪检测血糖水平; 采用化学发光免疫分析法检测胰岛素水平，仪器购自北京迈力德科技有限公司; 采用放射免疫分析法检测C肽水平，仪器购自北京福瑞生物工程公司)。所有患者于超声科接受颈部动脉斑块检查。患者入院前使用的胰岛素可分成3类，即预混人胰岛素、长效胰岛素类似物和预混胰岛素类似物。按照IAA检测结果，将纳入研究的T2DM患者分为IAA阳性组和IAA阴性组，分别比较2组患者各项指标的差异。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料比较

IAA阳性组患者年龄大于IAA阴性组，病程长于IAA阴性组，使用预混胰岛素类似物者占比高于IAA阴性组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组患者在性别、预混人胰岛素使用情况、长效胰岛素类似物使用情况、体质量指数、收缩压、舒张压、高血压和颈部动脉斑块方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 血清检验指标比较

IAA阳性组血清HbA1c水平高于IAA阴性组，甘油三酯、FT3水平低于IAA阴性组，差异有统计学意义(P<0.05); 胰岛素释放试验结果显示, IAA阳性组T2DM患者各时点胰岛素水平均高于IAA阴性组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组其他生化指标、24 h尿蛋白、TSH、FT4水平和各时点血糖、C肽水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组血清检验指标水平比较

2.3 二元Logistic回归分析

以IAA阳性为因变量，以年龄、病程、预混胰岛素类似物使用情况、HbA1c、甘油三脂、FT3、胰岛素释放试验中各时点胰岛素水平为自变量，进行二元Logistic回归分析。分析结果显示，年龄、T2DM病程、使用预混胰岛素类似物、FT3水平和胰岛素释放试验中0、180min胰岛素水平均为T2DM患者IAA阳性的独立影响因素(P<0.05), 见表3。

表3 T2DM患者IAA阳性影响因素的二元Logistic回归分析

2.4 胰岛素释放试验中IAA阳性率分析

进一步分析二元Logistic 回归分析中差异具有统计学意义的0、180 min胰岛素水平，采用中位数分析法观察IAA阳性患者集中趋势(将163例患者分别按0、80 min胰岛素水平中位数进行分组，比较各亚组患者IAA阳性率)，并采用四分位分组分析法比较各亚组患者IAA阳性率差异(将163例患者分别按0、80 min胰岛素水平进行四分位分组，比较不同亚组患者IAA阳性率)。① 中位数分析结果: 0 min胰岛素水平中位数为33.69 pmol/L, 中位数以上组IAA阳性患者59例，占72.84%(59/81); 80 min胰岛素水平中位数为157.79 pmol/L, 中位数以上组IAA阳性患者57例，占72.15%(57/79), 见表4。由此提示, IAA阳性患者在0 min胰岛素、80 min胰岛素水平中位数以上呈集中趋势。② 四分位分组分析结果: 0 min胰岛素水平Q4组、80 min胰岛素水平Q4组患者的IAA阳性率分别为82.05%(32/39)、80.00%(32/40), 均高于其他亚组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表5。由此提示，空腹(0 min)胰岛素水平和餐后180 min胰岛素水平越高, T2DM患者IAA阳性率越高。

表4 不同时点胰岛素水平中位数分组患者IAA阳性情况[n(%)]

表5 不同时点胰岛素水平四分位分组患者IAA阳性情况[n(%)]

3 讨 论

血液中IAA与胰岛素结合不仅会干扰免疫活性胰岛素测定结果，还会影响胰岛素的药代动力学甚至出现胰岛素抵抗样作用，使患者出现高胰岛素血症、胰岛素使用剂量增加、血糖难以控制、血糖波动较大等外源性胰岛素抗体综合征表现[3-5]。研究[6-7]表明, IAA阳性可能为T2DM患者接受外源性胰岛素治疗后血糖控制不佳的重要原因，临床医生应引起重视并加以识别。

本研究分析使用胰岛素治疗的163例T2DM患者的临床特点发现，使用预混胰岛素类似物治疗的患者IAA阳性率高于使用预混人胰岛素、长效胰岛素类似物治疗的患者，提示不同剂型胰岛素对T2DM患者IAA阳性情况有着不同程度的影响。既往研究[8-9]报道，使用重组人胰岛素的患者中约有36%可产生IAA, 胰岛素类似物的免疫原性大于重组人胰岛素。陈曼丽等[10]研究结果显示，当胰岛素类似物注射剂量超过40 U/d时，患者应及时检测IAA。本研究虽未能提供胰岛素类似物使用剂量的相关数据，但比较不同胰岛素剂型后发现，临床医生应更加关注长期使用预混胰岛素类似物T2DM患者的IAA阳性发生情况，以便及时调整治疗方案，更好地帮助患者控制血糖。

本研究发现，年龄、糖尿病病程与T2DM患者IAA阳性的发生有关，相较于IAA阴性患者, IAA阳性患者年龄更大、糖尿病病程更长，与欧阳晓俊等[11]研究结论相似。这可能是因为随着年龄的增长, T2DM患者胰岛细胞凋亡后自身抗原暴露增加，且随着糖尿病病程的进展，患者体内胰岛β细胞功能逐渐减退，外源性胰岛素类似物用量较此前增加，免疫原性不断累积，最终使得IAA阳性率增高[10-12]。本研究还发现，胰岛素释放试验0、180 min胰岛素水平中位数以上组患者和四分位分组中Q4组患者的IAA阳性率较高，且组间差异具有统计学意义(P<0.05)。这可能是因为IAA与胰岛素结合后，游离胰岛素发挥的降糖作用受到抑制，机体需要分泌更多的胰岛素以维持血糖正常，而IAA与胰岛素缓慢、延迟解离，可导致患者餐后180 min血液中游离胰岛素水平升高。由此提示，使用外源性胰岛素的T2DM患者若空腹胰岛素水平和餐后180 min胰岛素水平明显升高，需警惕IAA阳性的发生。

甲状腺激素是调节人体能量代谢的重要激素，参与人体血糖调节和胰岛素分泌过程[13-14]。孙秀山等[15]发现，随着糖尿病病程的延长，患者体内FT3水平显著下降，而FT4水平无显著变化。在血糖控制不佳、体内代谢紊乱时，人体内脱碘酶的活性及含量会降低，使得甲状腺素(T4)转化为三碘甲状腺原氨酸(T3)减少，从而导致FT3水平降低[16]。FT3改变是机体面对疾病时稳定内环境的一种正常反应[17]。本研究二元Logistic回归分析结果显示, FT3水平降低是T2DM患者IAA阳性的危险因素。分析原因，本研究纳入患者均为住院治疗的T2DM患者，多数存在病程长、血糖不稳甚至合并并发症的情况，且IAA阳性患者往往血糖波动较大，更容易出现FT3水平下降现象。

综上所述，年龄增长、病程延长和使用预混胰岛素类似物均可增加T2DM患者IAA阳性的发生风险，而FT3水平降低和空腹胰岛素、餐后180 min胰岛素水平明显升高时也应警惕IAA阳性的发生。但本研究纳入样本量偏少，存在一定局限性，后期还需进一步扩大样本量验证研究结果，并分析外源性胰岛素类似物的使用剂量，以期更好地了解T2DM患者IAA阳性的临床特点。