阿利西尤单抗早期应用对急性非ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后心血管结局的影响

张倩倩， 王 同， 王丰云， 杨雁华， 朱银川， 赵秋佚， 汤建民

在所有的急性冠脉综合征(ACS)患者中，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)仅占30%，而非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)约占70%[1]。非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)是一种突发胸痛且长时间不缓解的急性心肌缺血、坏死性疾病，常为冠状动脉内不稳定粥样斑块突然破裂或糜烂，伴有不同程度的局部血栓形成、血管痉挛导致血管次全闭塞所引起的一组临床症状，常规心电图未显示明显ST段抬高，但高敏肌钙蛋白升高进而提示心肌损伤坏死[2]，该病具有发展迅速、致死率极高等特点。尽管住院期间病死率低于STEMI患者，但其远期的不良心血管事件(MACE)发生率与STEMI接近，因此，尽早应用药物降脂、抗血小板、血管开通、控制危险因素，可降低MACE的发生率[3]。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是NSTEMI患者发生的可控高危因素。两项大型结果试验表明，在原LDL-C浓度的水平上进一步降低LDL-C水平，可以减少稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病患者或ACS患者在前4～52周MACE的发生风险[4-5]，因此，心血管风险升高的患者可能需要努力将LDL-C降低到1.40 mmol/L,甚至有可能降低到1.00 mmol/L[6]。近些年越来越多研究[6]也提出“LDL-C越低越好”，而在他汀时代，仍有部分患者服用高强度他汀或联合应用依折麦布等药物仍无法使LDL-C达标，实现LDL-C<1.40 mmol/L，且较基线水平降幅≥50%。甚至部分患者服用他汀类降脂药物后出现肝肾功能损害、横纹肌溶解等不耐受或耐药等不良药物反应[7-8]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂(阿利西尤单抗)的问世，使ACS患者实现理想的血脂目标成为可能。本研究旨在探讨急性NSTEMI患者入院早期及时应用阿利西尤单抗对患者心血管结局预后的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取在2021年1月至2021年10月郑州大学第二附属医院收治入院并行经皮冠状动脉介入术(PCI)的NSTEMI患者97例为研究对象，根据入院早期是否及时应用阿利西尤单抗为试验组(阿利西尤单抗+他汀)和对照组(他汀)，他汀为瑞舒他汀(10 mg)或阿托伐他汀(20 mg)，口服。

1.2纳入标准 ①符合NSTEMI诊断标准[2]；②年龄>18岁；③发病时间24～48 h内成功实施PCI治疗；④试验组患者均在常规应用他汀的基础上同意使用PCSK9抑制剂(皮下注射，约2周/次)；⑤临床资料完整且对本研究配合者。

1.3排除标准 ①因冠状动脉瘤、冠状动脉夹层等其他原因所致的心肌梗死患者，②严重肝肾功能不全，③有慢性心力衰竭及心肌病病史的患者，④合并重度贫血、肿瘤、凝血功能障碍、严重急慢性感染及甲状腺功能不全等严重疾病者，⑤心源性休克，⑥对PCSK9抑制剂过敏，对他汀类药物不耐受或过敏患者。该研究符合郑州大学第二附属医院伦理委员会伦理审批文件(伦理审批文号：2021046)

1.4研究方法 在常规口服他汀药物应用的基础上，根据入院早期是否及时应用PCSK9抑制剂，分为试验组(阿利西尤单抗+他汀)47例和对照组(他汀)50例。收集入组患者的年龄、性别、吸烟及饮酒史、高血压病史、糖尿病史、肝肾功能、血糖及血脂常规生化指标等基本数据、罪犯病变血管情况和住院天数，然后复查血糖、血脂、肝肾功能等相关实验室指标变化及随访术后6个月MACE发生率，并记录临床不良事件(包括注射部位反应、神经认知功能改变、新发糖尿病及肌痛等)。所有患者均成功行PCI治疗，处理罪犯血管。

2 结果

2.1基本资料 两组患者年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、吸烟及饮酒病史差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者入院常规空腹血糖、糖化血红蛋白、cTnT、D-二聚体、NT-proBNP、用药1个月前后转氨酶(ALT、AST及GGT)、用药1个月前后肾功、罪犯血管(LAD、LCX和RCA)差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组急性非ST段抬高型心肌梗死患者临床基本资料的比较

2.2观察及随访 两组患者用药前TC、TG、LDL-C、HDL-C,用药后TG、HDL-C,术前hs-CRP及左心射血功能差异无统计学意义(P>0.05)；试验组患者平均住院天数、用药后LDL-C、用药后TC明显低于对照组(P<0.05)；两组患者炎症指标(hs-CRP)均降低，但试验组降低较对照组明显(P<0.05)；另外，随访6个月内试验组MACE事件发生率低于对照组(P<0.05)；但两组患者临床不良反应事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组急性非ST段抬高型心肌梗死患者实验及随访数据的比较

2.3血脂达标率 试验组1个月血脂达标率为80.85%，6个月血脂达标率为89.36%；对照组1个月血脂达标率为4.00%，6个月血脂达标率为14.00%；试验组应用阿利西尤单抗后血脂达标率明显高于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 两组急性非ST段抬高型心肌梗死患者随访血脂达标率比较

3 讨论

ACS仍然是世界上发病率和死亡率最高的原因之一，尤其是发生急性事件后1年发生相关MACE特别高。有研究[2]发现，随着社会的发展和人口老龄化的发生，NSTEMI发生率日益增高，每年发生ACS其中约四分之三是NSTEMI，并且相关MACE的发生率并不低于STEMI患者。因此，早期识别NSTEMI患者并迅速及时、有效地治疗和控制高危因素，同时可以改善患者的预后。

LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病的一个公认的危险因素[9]，而研究[10]发现，LDL-C每降低1 mmol/L，可使主要MACE发生率降低20%，全因死亡率减少10%。目前降低LDL-C的首选仍然是他汀类药物。而在大量的临床研究中发现，仍有部分个体使用他汀类降脂药物后存在LDL-C不达标、药物不耐受及高心血管残留风险，因而限制了他汀类药物的广泛应用。基于合理的降低 LDL-C原则：越早越好、越低越好、越快越好；PCSK9抑制剂成为降脂治疗新的靶点，对有极高风险的动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)患者调脂及远期生存质量有重要意义。

PCSK9是一种由肝脏分泌的酶,也是低密度脂蛋白受体(LDL-R)的重要抑制剂,通过调节肝脏表面LDL-R密度调控血浆LDL-C水平。生理状态下，LDL-C通过与LDL-R结合而被分解代谢[11]。而目前,有研究[12]通过注射人单克隆抗体阻断PCSK9和LDL-R之间的交互作用,使70%的LDL-C得到抑制,降低了心血管疾病发生的风险。在FOURIER5和spir-26试验中[4，13]，也表明使用PCSK9抑制剂可明显降低LDL-C而减少高心血管风险或稳定型动脉粥样硬化性心血管疾病患者的非致命性心血管事件[4，13]。有研究[5]结果也显示，PCSK9抑制剂加入他汀类药物强化治疗后，与安慰剂比较，患有ACS和动脉粥样硬化合并低密度脂蛋白胆固醇脂升高患者的全因死亡率更低，尤其是LDL-C≥100 mg/dL获益更高。本研究也显示了，入院早期及时应用PCSK9抑制剂(阿利西尤单抗)可以在短时间内使NSTEMI患者血脂水平明显降低，甚至使一部分高危ASCVD患者LDL-C<1.4 mmol/L，或者较基线水平降幅达到50%及以上[14-15]。而血脂尽可能的降低甚至达标可以延缓动脉粥样硬化斑块发展的进程，明显改善患者预后。为了降脂，随着增加他汀类药物的剂量不仅导致降脂效果增加不明显，反而引起肝功能损害等副反应和他汀不耐受事件发生的增加进而导致患者依从性差。他汀类药物不耐受是一种非常常见的现象，有文献[16]表明，7%～29%患者不能耐受这些药物的副作用，如肌肉疼痛和胃肠道反应。此外，他汀类药物可显著上调PCSK9的表达，这一证据表明，与PCSK9抑制剂联合使用可能会增加降脂效果，同时该研究也发现，加用PCSK9抑制剂使得血脂达标率明显高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)。

NSTEMI的发生是由于脂质斑块内含有大量的脂滴，但纤维帽薄弱导致斑块不稳定破裂引起的血管不完全闭塞，Hideki Yano等[17]研究发现，PCSK9抑制剂会增加纤维帽厚度，并使富含脂质的斑块消退，这也为NSTEMI患者早期应用PCSK9抑制剂可改善患者提供了有力的证据。而炎症在导致动脉粥样硬化斑块形成和进展的长期动脉粥样硬化过程中也起着关键作用[18]。在动脉粥样硬化斑块病变形成过程中，发现内皮损伤后动脉壁中层脂质积聚是主要原因。活化的内皮细胞在各种黏附分子表达后触发细胞因子级联反应，吸引淋巴细胞和单核细胞浸润内皮细胞和动脉壁。而PCSK9是动脉粥样硬化发病机制中的重要炎性介质，PCSK9直接或间接地参与了动脉粥样硬化斑块的形成过程。它通过LDL的促炎性氧化和斑块成分的修饰直接发挥作用，从而产生由细胞因子、趋化因子和黏附分子介导的炎症反应[19]。而NSTEMI患者粥样硬化斑块内的炎症反应高导致斑块不稳定、破裂进而引起急性心血管事件的发生，因此，PCSK9抑制剂可以降低炎症因子水平，减轻斑块炎症负荷，改善血管内皮功能、稳定冠状动脉易损斑块，甚至起到逆转斑块的作用，从而显著减少了急性心肌梗死患者的MACE发生[20-21]。有研究[15]也显示，PCSK9抑制剂的应用可使有MACE高危风险患者主要终点(心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、卒中或心血管死亡)风险降低20%。本研究结果也显示，NSTEMI患者尽早应用PCSK9抑制剂，试验组hs-CRP水平明显发生率低于对照组，且6个月内MACE发生率低于对照组，与研究表明PCSK9抑制剂确实有降低粥样硬化斑块内炎症反应的作用，改善MACE预后相符。

综上所述，NSTEMI患者除了入院早期预防心肌继续严重缺血导致不可逆的损伤、坏死及影响预后而尽早开通罪犯血管或减轻罪犯血管内的血栓负荷治疗，尽可能早期应用PCSK9抑制剂(阿利西尤单抗)，一方面可以使血脂短期内迅速达标或者降幅≥50%改善患者远期预后；另一方面也降低斑块内的炎症反应达到稳定斑块，甚至逆转斑块的作用[22-23]。由于本研究为单中心、回顾性研究，样本量小，随访时间较短，且入组患者未能满足随机原则，得出的结果会有一定偏倚。但目前PCSK9抑制剂这一强效降脂药物对NSTEMI患者中一些高龄、出血风险大及心功能差等无法耐受PCI术的高危患者提供了另外一种新的临床治疗策略，而对于这部分特殊NSTEMI患者人群，早期及时应用PCSK9抑制剂不仅实现短期内迅速降低血脂或使血脂达标，另一方面是否可以迅速减轻斑块炎症、稳定斑块，防止不全闭塞血管继续进展到完全闭塞，使患者短期临床症状明显缓解，并改善院外远期预后及再住院率，有待及进一步研究探索。