丹参川芎嗪注射液治疗冠心病合并高血压的临床用药特征——一项真实世界研究

孙粼希，高 阳，谢雁鸣，张利丹，徐鸿燕，庄 严

（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2. 中国中医科学院西苑医院，北京 100091；3. 中国人民大学统计学院，北京 100872；4.中国人民解放军海军总医院，北京 100048）

丹参川芎嗪注射液（以下简称丹川）是由丹参提取液与盐酸川芎嗪单体组配而成的一种复方注射剂，功用是活血祛瘀，在改善心功能和血流动力学方面效果较佳。现代药理学研究发现其作用机制为增加冠脉血流量、抗血小板聚集，保护血管内皮及心肌缺血再灌注，有效改善心脏微循环结构［1］。故脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞等闭塞性脑血管疾病及缺血性心血管疾病均可应用此药［2］。

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）是动脉硬化、管腔狭窄，缺血缺氧而使心肌发生器质性病变的一种疾病，临床可表现为心胸绞痛、呼吸短促等症状［3］。对于CHD 的临床治疗手段包括手术和药物治疗等，然而不同措施的价值存在一定差异；手术方式虽然能够较好改善患者的病情，但这种侵入性操作会造成一定创伤，不适宜久病重病、年高体弱的患者，这种情况下往往选择药物保守治疗。高血压（hypertension，Hp）是CHD 的高风险诱因，当血压升高时易引起微血管病变，导致冠脉储备下降诱发加重冠脉血管病变［4，5］；故两种疾病常常合并发生、相互激恶、症状交错，增加病情恶化程度，加大治疗难度［6］。

1 资料与方法

1.1 数据来源

从中国中医科学院中医临床基础医学研究构建的全国三甲医院HIS 系统的数据仓库（Electronic Medical Record，EMR）［8］，提取住 院 时间段在2006年10 月1 日～2015 年12 月30 日之间患者的医疗信息，用以观察评价药物应用现状。

1.2 纳排标准

（1）患者用药记录中丹川的出现次数大于3；（2）患者诊断必须同时存在CHD 和Hp；（3）年龄18～100 岁。按照唯一住院号取交集后，共纳入12家医院的1 928 例患者。

去除医嘱信息里的溶媒记录如生理盐水等，并过滤冗余信息如冲管、皮内针治疗等。

1.3 数据规范化

各医院使用的HIS 系统并非统一，需进行统一标准处理、统一规范单位或格式以克服数据交流、统计阻碍。如将诊断根据ICD-10 编码规范化；依据解剖学治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）编 码 分 类 合 并 西药，基于药物成分重新归纳中成药类别，将相同成分剂型不同者合并。数据表间以唯一住院号作为关联索引。

1.4 分析内容

此研究从病历记录一般资料中，分析患者年龄、性别等人口学资料；也包括西医诊断、入院病情等病况资料；从医嘱单提取丹川医嘱的开始时间与结束时间取其疗程、剂量用法以分析应用规范性、联合用药等进行分析用药情况。

1.5 统计学处理

应用SAS9.3 统计软件以频数和构成比（%）表示计数资料，利用Apriori 算法、SPSS Clementine12.0，用项目集的形式挖掘表现药物及药物种类之间的关联规则，对医疗数据进行高效筛选、优化、整合；如以支持度（A 和B 两药在总医嘱清单中同时出现的概率）为主要参数，通过挖掘关联规则发现大量数据中项集（即药物）之间的相关联系；辅以Excel 展示结果［9，10］。

2 结果

2.1 患者基本信息

1 928 例使用丹川的CHD-Hp 患者平均年龄（74.16±10.10）岁，半数以上患者年龄75～90 岁，（975 例，54.26%），男女比例为2.09∶1，职业划分绝大部分为体力劳动者（1 804 例，占93.57%）；病情一般者1 704 例（占90.69%）；每位病人都同时患有CHD 和Hp，也合并其他疾病，如2 型糖尿病595 例（占30.86%）、脑梗死493 例（占25.57%）、前列腺增生217 例（占11.26%）、心力衰竭162 例（占8.40%）。见表1。

一株孤生的赤棠，生在道路拐弯处。 那些君子啊，不肯来和我交游。 我心中对你们实在喜欢，何不吃点食物喝点水浆。

表1 使用丹川CHD-Hp 患者的一般信息（n=1 928）Tab 1 Basic information of CHD-Hp patients with Danshen Ligustrazine Injection（n=1 928）

2.2 用药分析

2.2.1 用法用量 以丹川说明书作为参考：静脉滴注，每次5～10 mL，每日12 次。研究中患者使用途径均为静脉滴注，单次剂量平均为（12.85±4.46）mL，每次用药剂量在5 mL 以下者17 例（占0.88%），5～10 mL 者892 例（占46.34%）、10 mL 以上者1 016 例（占52.78%）。用法符合说明书，但大部分患者用量不符合用药说明。

2.2.2 用药疗程 用药疗程平均（4.36±2.16）d，1～3 d 457 例（占24.27%），半数以上患者应用4～7 d，1 257 例（占66.76%），8～14 d 者161 例（占8.55%），15～28 d 者7 例（占0.37%）。

2.3 合并用药

2.3.1 合并一种药物 分别提取合用中药和西药。最常联用的前3 位西药依次为阿司匹林肠溶片（67.63%）、左卡尼汀注射液（58.77%）、阿托伐他汀钙胶囊（50.93%）；最常联用的前3 种中药依次为红花黄色素（22.20%）、麝香保心丸（16.55%）、速效救心丸（15.09%）。见表2。

表2 使用丹川的CHD-Hp 患者联合应用的西药和中药（前10 位）Tab 2 Western medicine and traditional Chinese medicine（top 10）for CHD-Hp patients using Danshen Ligustrazine Injection

再对中西药种类分别进行提取，发现最常联用的前3 种西药种类依次为抗凝溶栓及抗血小板药（85.84%）、抗 心 绞 痛 药（75.78%）、降 脂 药（74.69%）；最常联用的前3 种中药类别依次为活血化瘀剂（72.98%）、祛痰剂（19.87%）、清热解毒剂 （18.00%）。见表3。

表3 使用丹川的CHD-Hp 患者合并的西药和中药类别（前10 位）Tab 3 Western and Chinese medicine categories（top 10）for CHD-Hp patients using Danshen Ligustrazine Injection

2.3.2 合并西药药物关联规则 药物支持度与两药同时出现在医嘱单的频率呈正相关。合并两种西药支持度较高的组合依次有（1）左卡尼汀注射液+阿司匹林肠溶片（41.9%）；（2）阿托伐他汀钙胶囊+阿司匹林肠溶片（40.0%）；（3）曲美他嗪+左卡尼汀注射液（37.2%）等。该研究按照支持度排序截取前5 种药物组合以供分析。见表4。

表4 合并2 种西药关联规则Tab 4 Association rules to merge 2 western medicines

合并3 种西药支持度最高的3 种组合为：（1）阿托伐他汀钙胶囊+左卡尼汀注射液+阿司匹林肠溶片（29.6%）；（2）曲美他嗪+左卡尼汀注射液+阿司匹林肠溶片（29.5%）；（3）阿托伐他汀钙胶囊+曲美他嗪+阿司匹林肠溶片（27.5%）。见表5。丹川合并中药组合中，支持度最高的组合为速效救心丸+麝香保心丸（6.07%），其余中药组合支持度渐低，考虑其支持度小于10%，临床推广意义不大，故本文不作分析。

表5 合并3 种西药关联规则Tab 5 Association rules to combine 3 western medicines

2.3.3 合并中西药作用关联规则 联合2 种中西药物作用支持度最高的3 种组合为：（1）西药·抗心绞痛药+西药·抗凝溶栓及抗血小板药（67.6%）；（2）西药·降脂药+西药·抗凝溶栓及抗血小板药（67.5%）；（3）西药·血管扩张药+西药·抗凝溶栓及抗血小板药（64.0%）。见表6。

表6 合并2 种中西药药理关联规则Tab 6 Pharmacology association rules to combine two kinds of Chinese and western medicine

3 讨论

3.1 使用丹川的CHD-Hp 患者人群特征明显

研究患者大多为老年人，男性数量是女性的2倍，同时常合并2 型糖尿病、脑梗死、动脉粥样硬化等疾病，考虑是由于女性吸烟、饮酒率低于男性，且雌激素改善凝血功能以保护心血管［11］。与心脑血管疾病和Hp 中外流行病学或数据挖掘研究［12-14］特征相一致，高龄男性、患有三高症（Hp、高血糖、高血脂）者更易发生CHD。CHD-Hp 患者常分布于心血管内科和老年病科，与CHD 致死率高、老年病科善治综合病相关。常伴发多种合并疾病与CHD、Hp互为诱因，如2 型糖尿病、动脉粥样硬化等，且常相互牵累、加重病情［15］；心律失常、心力衰竭通常见于CHD 病情发作及后期衍变时。

以上数据提示老年人动脉血管壁增厚硬化，压力感受器反射迟钝，血压神经-体液调节能力下降［16］，高龄男性尤其需有未病先防观念，经常监测血压，加强健康教育；患有三高症等基础病者，更要提前预防CHD-Hp 的发生，既病防变。

3.2 CHD-Hp 患者多合并他病，宜采取综合治疗策略

据研究信息，使用丹川的CHD-Hp 患者多也患有2 型糖尿病、脑梗死、肿瘤等其他疾病，使病情和诊治复杂化；因此寻找高效的益于共病治疗的方案无论对于优化临床治疗手段、提升患者生活质量，还是增强患者治疗信心及减轻家属医药负担都极其有意义［17］。

针对这种情况，可参考整合医学思路，融会贯通各领域理论知识和各科室实践经验，适应社会环境、心理，强调以人为本，从而更适应人体健康和疾病诊疗［18］。具体而言，即各专科医师从患者整体情况出发，结合可能影响其治疗选择的医疗信息，共同做出决策；例如考虑到CHD、Hp 均与情绪压力联系密切且多发老年患者，需关注患者心理健康，增强治疗信心和生存欲望［19］。对CHD-Hp 患者采取规范化的综合治疗，关注个体，避免一科治一病、治疗手段单纯叠加、过度医疗等情况。

3.3 加强丹川规范用药宣教

单次丹川使用剂量符合说明书者46.34%，不足剂量者仅0.88%，超剂量使用者超过一半。考虑患者群体以老年人居多，超剂量现象易发生不良反应。提示临床仍需加强用药监管［20］，提高规范使用丹川的意识，扩大宣传正确剂量的力度等。

3.4 从合并用药现象中发掘治疗规律，优化方案

根据CHD-Hp 的发病机制，治疗宜采取改善冠脉血流、防止血栓形成、减少心肌耗氧及降压等法。2016 年的《冠心病合理用药指南》［21］推荐使用阿司匹林、他汀类药物预防心肌梗死、改善预后；2018 年版的《中国高血压防治指南》［22］认为β 受体阻滞剂、钙阻滞剂可降低心肌氧耗量，减少心绞痛发作，常作为CHD-Hp 临床治疗首选用药，该研究结果也体现出指南对于临床的指导作用，同时注意β 受体阻滞剂不用于缓慢性心律失常。

该回顾性研究不限制临床医师治疗方案，故联合用药也应一并分析。患有CHD-Hp 并滴注丹川者，西药常联合各指南推荐的阿司匹林肠溶片溶栓抗板，改善循环，从病机角度减少心血管疾病发生，但也相应增加了出血倾向，需注意观察血象［23］；左卡尼汀注射液能够促进脂类代谢，改善心肌缺血、缺氧［24］，阿托伐他汀钙胶囊降脂稳斑；曲美他嗪平衡心肌氧供需；硝酸异山梨酯片扩张血管，改善心绞痛及降压；缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）用于长效降压；呋塞米常用于利尿降压、改善心衰。合并2 种西药时，仍以抗凝抗栓塞为主，减少心脏事件发生率，改善预后；也兼顾并发症及合并病，如阿托伐他汀钙胶囊+阿司匹林肠溶片能够缓解冠状动脉硬化程度，治疗动脉粥样硬化、高脂血症等，曲美他嗪+左卡尼汀注射液可增加心肌能量供应，两者合用协同对心肌代谢发挥良性作用，是治疗心衰常用组合［25］。

而CHD-Hp 在中医证型研究中，血瘀、气滞等病理因素发挥重要的作用［26］。此研究中合用中药以红花黄色素、麝香保心丸、速效救心丸等活血化瘀药最多，对肝风内动引起的高血压也能起到“治风先治血，血行风自灭”效果，瘀血得散，心行血能力得以恢复；其次为稳心颗粒、复方地茯口服液等化瘀益气之药；合用中药种类多为活血化瘀剂、祛痰剂、清热解毒剂、补益剂、益气养血剂等，符合中医认识，以化瘀祛痰解毒为先改善CHD 临床心痛憋喘症状［27，28］，再针对化瘀易伤正气、病至后期脏器虚衰等特点予以补益安神，减轻眩晕无力、睡眠不佳等症；而老年患者消化功能减弱，中焦脾胃失运，故使用消导化积、健脾和胃药物等，规避因用力排便而使心脏负荷增加、胸痛发作的风险。各药作用联系紧密，体现了中药多路径的药用机制。

联合中西药种类关联规则体现出临床治疗CHD-Hp 以西药为主，多用抗心绞痛药对症治疗，抗凝溶栓、抗血小板药等西药和活血化瘀中药从因治疗。总体方向是以抗凝溶栓、保护心脏为主，治疗目的明确，同时降压降脂兼顾基础病治疗需求。

此研究结果具有客观普适性，具有以下提示：（1）CHD-Hp 患者治疗现状契合治疗指南推荐；（2）丹川用于CHD-Hp 治疗时多联合抗凝溶栓、抗心绞痛及活血化瘀等药，体现当代社会对中西药联合治疗的认可信任，也能促进中西治疗理念相互取长补短、不断发展；（3）CHD-Hp 患者共病多，宜采取整体观念，多学科交叉找到最佳方案，以提高患者整体生活质量，减少药物滥用、相互激恶发生感染及传变；（4）在抗凝同时要预防出血，有手术计划者应当提前停用阿司匹林等抗凝血药；（5）标本兼顾，辨证施治，CHD-Hp 久病气血瘀滞者用以化瘀通络是治疗常规，对于痰多伴发的喘促憋气者治以化痰，感染邪毒则清热解毒等，也是既病防变的重要治法［29］，探索更为个体化的治疗方式，制定更加有效安全的临床决策，提升生存质量。

3.5 研究的不足与展望

使用丹川的CHD-Hp 患者合并用药不代表其中具有因果联系，仅为临床提供线索［30］。真实世界研究外推性好，但研究方法需要更加完善，使之规范化［31］：（1）今后可尝试提取CHD 的亚型及Hp 分级，以使研究更加细致化，探微不同分型中的人群特点和治疗差异，梳理出应对复杂医疗环境下更为精准的治疗思路；（2）尽量提取出完整的中医证候记录，以及患者是否加服中药汤剂的记录，完善健全中医真实世界诊疗数据系统，更能体现中医治疗特色并观察比较疗效，深入认识丹川使用的临床现象，也为后来研究胸痹、高血压型眩晕的学者开拓思路。

此研究结果充实了中医真实世界诊疗数据，发现应用丹川的CHD-Hp 患者年龄普遍偏高，多种疾病相互牵制，临床剂量有待规范，警示生活中健康意识提高与用药监管的必要性；合并用药符合指南推荐，有一定规律可循，而非简单的药物堆砌，注重抗凝溶栓扩管，缓解心脏症状及降压，结合活血化瘀兼补益的中医疗法，体现了对病情复杂、血管易栓塞、辨证多为血瘀的CHD-Hp 患者的常见诊疗思路和基础方案，为患者“减负”而兼顾整体生命质量。

作者贡献度说明：

孙粼希：文章撰写；高阳、谢雁鸣：提取数据，指导修改；张利丹：协助实验完成；徐鸿燕、庄严：分析数据。